時間：2023-05-29 17:44:07
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇腫瘤藥物，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
通訊作者：尹華偉
隨著人類生活環境、生活水平和生活方式的變化以及醫學的進步，疾病譜發生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。目前在中國乃至全世界，癌癥已成了導致人類死亡的第二大原因。
近幾年來，腫瘤化療取得了相當大的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤的治療有了明顯的突破，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到一定的效果。藥學家和腫瘤學家越來越深刻地意識到要提高腫瘤的治療效果，必須從腫瘤發生發展的機制入手，這樣才能取得突破性進展。隨著對腫瘤特性和本質的研究，抗腫瘤藥物正從傳統的細胞毒藥物向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展。目前抗腫瘤藥物的發展已進入了一個新的時代，從天然植物藥物的開發（如紫杉醇），已發展到基因治療、免疫治療以及新的靶點藥物，如以腫瘤細胞膜為靶點和以腫瘤血管生成為靶點的多項研究［1］。因此，在腫瘤的綜合治療中，各種藥物的治療手段已日益受到重視。
近年來，分子腫瘤學和分子藥理學的發展不斷地闡明腫瘤的本質，而且大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用更是加速了抗腫瘤藥物的研究與開發進程。目前國內外關注的抗腫瘤作用的新靶點和相應的新型抗腫瘤劑型或手段有多種，本文僅就其中部分熱點簡述如下。
1 新生血管生成抑制劑
新生血管生成抑制劑是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。1971年，Folkman最早提出腫瘤生長是血管依賴性的，并指出控制腫瘤生長的新途徑-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，幾乎所有實體腫瘤的生長和轉移均依賴于腫瘤的血管生成。原發腫瘤的生長和轉移是以新生血管的不斷生成為前提的，腫瘤不但通過血管從宿主獲取營養和氧氣，而且通過腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細胞。實體瘤的生長通常分為無血管期和血管期，腫瘤直徑達到1～2 mm時，腫瘤分泌若干因子刺激血管形成，獲得血供的腫瘤繼續增大乃至轉移［2］。
體內腫瘤血管的生長是涉及多種激素和酶的多步驟過程，可分為“血管前期”和“血管期”兩個階段，兩階段的轉化稱為血管生成開關 （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在腫瘤發生早期，局部幾乎無新生血管的階段，此時腫瘤半徑＜2 mm，主要依靠彌散在細胞周圍的氧和營養物質生存；血管期的特點是局部有大量新血管形成，腫瘤呈指數性生長并向周圍組織浸潤。血管形成的過程受開關控制，血管形成促進因子和抑制因子的平衡改變可以激活開關。當血管形成促進因子濃度下調或抑制因子濃度上調，開關處于關閉狀態；反之，開關處于開放狀態導致血管形成。在血管期新血管的形成還可分為兩個時相：活化相和決定相［4］。活化相包括基底膜的降解、內皮細胞遷徙和侵入鄰近細胞外基質、內皮細胞的增殖、毛細血管的形成；決定相包括新形成的微血管的成熟和穩定、內皮細胞增殖的抑制。值得注意的是腫瘤血管生成的一系列過程與正常生理過程的血管生成［5］極為相似，并沒有發現新的特異性物質，只是過程中缺乏嚴格的調控。在過去的20年里超過20種生長因子及促血管生成活性物質和數十種抗血管生成物質被發現［6］。
腫瘤血管形成受許多因素的調節，其中比較重要的調節因素是血管內皮細胞生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）及它們的受體。VEGF能促進血管內皮細胞的增殖，促進血管形成，也能促進腫瘤細胞的轉移。因此，VEGF及其受體就成了腫瘤治療的理想靶點。bFGF由腫瘤細胞或腫瘤浸潤的炎癥細胞分泌，是一種作用廣泛的細胞因子，其最顯著的作用是促進細胞分裂，同時誘導血管的生成，因此，bFGF在腫瘤的發生發展、促進損傷組織修復等方面受到關注。
人們正致力于研究和開發能破壞或抑制血管生成，有效阻止生長和轉移的藥物，這類藥物成為TA抑制劑，是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。TA抑制劑治療具有許多優勢：（1）腫瘤發生時，血管形成已被啟動，故有良好的特異性；（2）血管內皮細胞暴露于血流中，藥物能直接發揮作用，故用藥劑量小、療效高、不良反應小；（3）內皮細胞基因表達相對穩定，不易產生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進入Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗。
張前等通過雞胚尿囊膜血管實驗及RT-PCR實驗，得出羥基紅花黃色素A能顯著抑制雞胚尿囊膜新生血管的生成（P
2 影響腫瘤細胞表面MHC表達的藥物
20世紀40年代，科學家們通過近交系小鼠之間皮膚移植物的排斥現象發現了組織相容性復合物（major histocompatibility complex,MHC），這種復合物是位于哺乳動物某一染色體上一組緊密連鎖的基因群，分為經典的Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。其中，MHCⅠ類和MHCⅡ類基因表達的產物，稱為MHC分子或MHC抗原，具有參與抗原提呈的功能，與T細胞的激活與分化有關，并在調節特異性的免疫應答中起一定的作用。
MHC為一組編碼細胞表面蛋白分子或抗原的基因組，它們分別編碼和產生與免疫應答及免疫識別有關的蛋白分子。機體對外來的免疫應答中，T細胞只有在識別了抗原提呈細胞上的MHC基因編碼抗原后，才能識別外來抗原產生免疫應答。另一方面，在殺傷腫瘤細胞或病毒感染的細胞時，必須識別細胞表面的MHCⅠ類抗原分子后才能發揮殺傷作用，因此，MHC限制作用在腫瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ類抗原存在于所有有核細胞表面，在介導MHC限制性的殺傷體內突變細胞、發揮免疫監督的功能中具有重要作用。由于腫瘤細胞MHCⅠ類抗原的表達很低，或其MHCⅠ類抗原的表達系統被關閉，腫瘤細胞可以借此來逃避機體免疫監督作用。
Hammeling做了一系列更加精細、更加嚴格的動物實驗，用接種腫瘤細胞和基因轉換的方法證實了小鼠MHCⅠ類抗原即H-2K特別是H-2KK抗原的表達減弱在腫瘤生長和轉移中所起的重要作用。研究還發現，許多人類或其他哺乳動物的腫瘤或腫瘤細胞株存在著MHCⅠ類抗原表達缺失或表達量降低的現象，MHCⅠ類分子的異常變化可能使T細胞不識別腫瘤細胞而對腫瘤細胞發起進攻，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸。這已成為國內外腫瘤免疫方面研究的熱點之一。
因而重新使腫瘤細胞再表達內源性MHCⅠ類抗原，或將外源同種MHC基因轉移至腫瘤細胞中，使其高表達MHCⅠ類抗原的方法可激活機體的腫瘤排斥反應，促進機體免疫系統對腫瘤抗原的識別和應答，有效激活機體抗腫瘤免疫反應。大量研究表明，將同種MHCⅠ類基因導入腫瘤細胞后，腫瘤細胞表達較高的MHCⅠ類抗原，其體內的生物學特性均有很大改變。
3 抗癌中草藥
合成藥物在治療中易出現明顯的副作用，天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。利用現代科學技術揭示中草藥的作用機制是中藥現代化、科學化、國際化的必然要求，也是抗腫瘤中草藥開發領域的重要研究熱點［7］。（1）實驗研究表明，許多中藥能減少染色體畸變、SCE（姊妹染色單體交換）和微核的發生率，有抗突變作用，可用于腫瘤的預防和治療。（2）還有一些中藥是通過細胞毒作用，即損傷腫瘤的DNA而發揮效力的。藥理實驗證實，莪術揮發油制劑對癌細胞有直接的破壞作用，冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓等均具有良好的損傷DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化的中藥，如：羊藿甙對HL60細胞有誘導分化作用，其機制可能與升高細胞內cAMP/cGMP比值有關；丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180具有較好的誘導分化作用，與維甲酸作用相仿；大蒜素對兩類增殖周期相差較大的細胞株-人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通過S期的細胞阻留于G2M期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，許多中藥有良好的免疫增強作用，如健脾益腎沖劑、茯苓多糖、丹參、莪術、白術等［8］。
在腫瘤治療中，常用的中醫治療法則有：活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法、軟堅散結法、利濕逐水法等，尤其前三種療法最常用，而活血化瘀法可貫穿治療的始終。運用活血化瘀藥物治療各類腫瘤的研究已有多年，從微循環角度闡明其機理的報道也有很多。中醫理論認為“氣滯血瘀”是腫瘤形成的主要原因之一，“血瘀證”為腫瘤的基本類型，而“血瘀證”又與微循環的關系密切。長期的臨床實踐也證明，運用活血化瘀藥治療各種腫瘤效果顯著。現代研究也證明腫瘤患者的血液流變學表現為高凝、高粘狀態，并有外周微循環障礙。許多活血化瘀藥如紅花、川穹、益母草、赤芍、莪術、丹參、姜黃、蘇木、雞血藤等可使血液流變學參數趨向于正常，抑制血小板聚集，促進纖維蛋白溶解，改善微循環，進而有利于抑制腫瘤細胞的轉移。
4 分化誘導劑
1972年Kerr等首次提出了細胞凋亡的概念。細胞凋亡（apoptosis）或程序化細胞死亡（programmed cell death,PCD）是多細胞有機體為調控機體發育、維護內環境穩定由基因控制的細胞主動死亡過程［9］。近年的研究證實凋亡與腫瘤的發生、發展、消退等存在著密切的關系。部分學者認為腫瘤是由于細胞的增殖和凋亡失調所引起，誘導腫瘤細胞產生凋亡有可能成為治療腫瘤的一種手段。促進惡性細胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導劑［10］。腫瘤壞死因子（TNF）是主要藥物之一。目前越來越多的抗腫瘤藥物被證實具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，對于凋亡相關的基因的研究也成為抗腫瘤藥物研究領域的一個熱點，相應的基因治療也成為分化誘導的重要手段。
5 端粒酶抑制劑
端粒酶是一種RNA聚合酶，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復序列，以補償細胞分裂時的染色體末端縮短，解決“末端復制問題”。端粒酶存在于絕大部分正常人體細胞，但在腫瘤細胞中廣泛表達，提示它可能為惡性腫瘤細胞無限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力將有可能阻止腫瘤細胞惡性增殖。因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。
6 以細胞信號轉導通路中受體為靶點的抗腫瘤藥物
細胞的活性受外部信號調控，外部細胞信號轉導到細胞內引起一系列反應，這一過程稱為信號轉導。腫瘤的發生、發展與細胞增殖、凋亡等信號轉導通路中某一個環節異常密切相關［12］，在腫瘤生長、轉移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉導通路起作用的［13］。細胞信號轉導異常將導致惡性腫瘤快速增值，無限制生長。針對MAPK信號轉導通路的各個環節研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講，可以從根本上防治惡性腫瘤，成為抗癌藥物的研究熱點之一［14］。這類藥物中最活躍、進展較快的藥物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基轉氨酶抑制劑等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯硒雙吲哚類等。
7 反義藥物
反義寡核苷酸（AS-ODN）具有特異性抑制基因表達的能力。隨著快速基因克隆、測序技術及快速自動DNA化學合成技術的出現，AS-ODN的研究已進入蓬勃發展時期。針對腫瘤的反義藥物研究較早，迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。選擇的反義靶點主要包括：（1）癌基因類：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因類：多藥耐藥基因、cyclin、前胸腺素、T細胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶C等；（3）細胞因子類：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒類：人T淋巴細胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因類：p53等。AS-ODN作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療，是目前最有可能應用于臨床的基因療法，但尚有許多問題亟待解決并進行充分評價，如：（1）提高AS-ODN在體內和細胞內的穩定性；（2）增強AS-ODN導入靶細胞的能力和效率；（3）作為藥物必須合成足夠量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN體內代謝專一性分布情況；（5）AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義；（6）AS-ODN的作用機制；（7）AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應，尤其是長期毒性；（8）AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問題。
8 導向治療劑
目前治療惡性腫瘤的手段主要是抗腫瘤藥物的聯合化、放療和手術。盡管其作用無可置疑但存在嚴重缺陷，即殺傷惡性細胞的同時對正常細胞也不加選擇地造成嚴重損害。而導向治療劑免疫毒素穩定性強、滲透性好［16］，具有較好的腫瘤細胞導向特異性，且制備簡單易行，可短期內大量制備，有很好的選擇性結合與殺傷腫瘤細胞的作用，顯示出較明顯的臨床應用前景。
9 基因治療
關于癌變機理存在多種學說，較著名的為體細胞多次突變理論。該理論認為，機體細胞癌變至少需要經過兩次以上的基因突變。當與腫瘤發生相關的基因（例如：DNA修復基因、原癌基因、抑癌基因、轉移抑制基因）發生點突變、擴增、易位、重排、缺失，或者過表達等某種變異后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因則失活甚至轉變為癌基因（例如突變型p53基因）［17］。隨著分子腫瘤學的發展，使腫瘤本質正在闡明，同時結合基因工程、DNA芯片、結構學等新技術的導入和應用，針對腫瘤進行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其中包括導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最廣泛的是p53基因治療，一項Ⅰ期臨床試驗表明，局部注射攜帶p53的腺病毒，可導致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個實驗結果為人類根治腫瘤帶來了希望。
10 討論
對傳統細胞毒藥物進行抗血管作用的重新研究正體現了醫務工作者對自身和舊有的治療手段的重新審視，每一次舊觀念的突破都將帶來臨床治療理念的革新、治療手段的進步。縱觀整個腫瘤化療的歷史：從單一化療、輔助化療，到新輔助化療，再到當前多方位、多靶點的綜合治療，莫不如是。
幾十年來，人類一直在抗腫瘤藥物領域不停的探索著，但腫瘤發生機制的差異性、復雜性，使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結果。近幾年來，隨著科學技術的迅猛發展，尤其是伴隨著對腫瘤發生機制的研究，人們在腫瘤的部分共同關鍵環節上進行了大膽和深入的探索，如血管生成抑制劑、端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導入。雖然目前均屬于研究初始階段，但畢竟為人類最終戰勝腫瘤開辟了新的思路，標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。
參 考 文 獻
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而腫瘤患者免疫力差,身體耐受性低,抗癌藥物臨床上不良反應較重,腫瘤患者因抗腫瘤藥對免疫系統的抑制,并且抗腫瘤藥物不良反應大,所以發生藥物不良反應的頻率較高。現將2006年1月至2009年10月間收集的210例腫瘤患者用藥的不良反應統計報告如下。
1 資料與方法
本組為2006年1月至2009年10月間收集到住院的腫瘤患者(均經病理切片確診)發生ADR的210例,按患者的一般情況、用藥情況及ADR的主要表現進行統計分析。
2 結果
2.1 患者情況 210例ADR報告中,男125例,女85例。其中肺癌55例,鼻咽癌35例,乳腺癌30例,食道癌25例,宮頸癌15例,直腸癌12例,其他癌38例。Ⅲ期以上晚期腫瘤患者152例,有藥物過敏史39例。
2.2 用藥情況 涉及藥品58種,主要為抗腫瘤藥物,其次是抗感染藥物。單一用藥120例,合并用藥的90例。靜脈注射190例,口服10例,肌肉注射5例,皮下3例,貼皮2例。
表1
引起ADR的藥品種類
用藥種類品種數 例數 構成比/%主要藥品名稱
抗腫瘤藥物21 10550.0奈達鉑,奧沙利鉑,順鉑,紫杉醇
抗感染藥物156031. 5左氧氟沙星,環丙沙星,阿莫西林/克拉維酸鉀
營養藥物625 11. 5中/長鏈脂肪乳,復方氨基酸
循環系統藥物 5 84. 0刺五加,參麥,生脈
消化系統藥物 3 51.5 甘草酸二銨,硫普羅寧
免疫功能藥物230.5胸腺肽,干擾素
血液系統藥物220.5利血生
其他420.5碘帕醇,金葡液,芬太尼透皮貼劑
2.3 ADR發生時間及表現 ADR在用藥過程中30 min內發生的為158例, 24 h內發生的有135例,用藥1 d后發生23例。患者ADR表現全身性損害居首位,其次是皮膚及其黏膜的損害。
3 討論
3.1 注意對有過敏史患者的用藥,特別是對青霉素類過敏的患者使用頭孢菌素時或對頭孢菌素過敏的患者使用青霉素類時,要特別注意。有過敏史發生ADR的患者是由于青霉素類和頭孢菌素交叉過敏反應引起的。
3.2 從收集到不同種類的藥物發生ADR的頻率來看,以抗腫瘤藥物居首位,其次為抗感染藥物。近幾年來,為克服腫瘤細胞的耐藥性,提高療效,加大化療的劑量強度是其重要的對策之一,加之化療藥物用量大,化療藥物本身不良反應比較大。腫瘤患者放、化療后血象低,免疫功能低下,容易誘發感
作者單位:455000河南省安陽市腫瘤醫院藥劑科
染,對抗生素藥物的依賴程度高。因此,對于腫瘤患者應重點監測這兩方面藥物的不良反應。
3.3 由于靜脈注射給藥奏效迅速,患者為了早日治好疾病,往往主動要求輸液治療。靜脈給藥時藥物直接接觸人體臟器,靜脈給藥還可直接將致敏原(如雜質)輸入循環系統到身體各部分,而口服給藥則有可能在胃腸吸收時,將致敏原排除在外。
3.4 腫瘤患者使用注射劑比較多,發生過敏概率大有關;醫護人員在患者出現藥物的過敏反應,皮疹等才會主動上報,而對一些常見的如白細胞下降、嘔吐等不良反應很少上報。大多數ADR(61/89)都發生在用藥后30 min內發生,所有收集到的嚴重的不良反應(10/12)在用藥30 min內發生,可見在用藥30 min內是監測的重點。
3.5 合理用藥 詳細詢問患者的過敏史及藥物不良反應史,并記錄在護理病歷上;了解所用藥物特別是新的抗癌藥物的基本原理及可能發生的不良反應;相當一部分抗腫瘤藥物有致突變致畸作用,女性腫瘤患者在化療期間應避免受孕。由于一些藥物可經乳汁進入嬰兒體內,引起不良反應,哺乳期婦女用藥要慎重;腫瘤患者因用藥種類多,使抗腫瘤藥物毒性增加,如順鉑與氨基甙類抗生素并用,可致順鉑腎毒性增加,甚至引起腎衰,因此在化療期間應盡量減少用藥品種。
3.6 特殊人群用藥 老年腫瘤患者機體抵抗力差,肝腎功能減退導致藥物解毒和排泄能力下降,組織器官功能減退,靶器官對某些藥物作用敏感性增加,這些因素均能誘使ADR的發生,應事先提醒患者可能發生的不良反應;新生兒各系統器官功能不健全,肝酶系統發育尚未完善,肝臟解毒及腎臟對藥物排泄能力低下,易發生不良反應。新生兒用藥劑量必須按體重或體表面積計算,用藥期間應加強觀察。
3.7 靜脈注射化療藥物常引起栓塞性靜脈炎,表現為血管變紅、變黑、變硬及血流不暢。對刺激性大的藥物可選擇鎖骨下靜脈穿刺或股靜脈穿刺,以避免刺激血管。腫瘤患者用藥后出現皮疹、蕁麻疹和瘙癢時,應指導患者不要用力抓撓及劃破皮膚。輕微者停藥后即緩解,如持續不消失,可適當服用抗過敏藥。
參 考 文 獻
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抗腫瘤藥物種類很多,每一種藥物的藥理作用不同,不良反應也多種多樣,對體內不同的系統和器官造成了不同的影響,因而在臨床上有著不同的表現。明確抗腫瘤藥物常見的尤其是嚴重的不良反應,可以最大限度地減少其不良反應,更好地服務腫瘤患者。筆者結合臨床實踐,對我院臨床上常見的抗腫瘤藥物的不良反應分析歸納如下。
消化道反應:臨床主要表現為惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘、胃炎等,嚴重時出現消化道出血,還有不同程度的肝損傷。臨床觀察表明,明顯致吐的首推順鉑,較強致吐的為環磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,長春新堿致吐性相對最弱。見表1。
心血管系統反應:臨床主要表現為心肌缺血,出現心絞痛和心電圖改變、心律失常、非特異性ST-T異常,少數患者可以出現延遲性進行性心肌病變。蒽環類藥物心臟毒性反應較為突出,呈劑量累積性,經我院臨床統計,如阿霉素積蓄量超過600mg/m2時,心肌病發生率可達15%以上。目前推薦阿霉素累計總劑量不得超過500mg/m2。
呼吸系統反應:臨床主要表現有間質性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。急性型可發生在治療期間的任何劑量之間,初期發生干咳,X線檢查陰性,幾天到幾周X線顯示快速進行性改變,血氧值降低而需要給氧。慢性型主要與劑量有關,開始時患者出現干咳但不發熱,當X線顯示進行彌漫性浸潤性改變時,應進行肺活檢并停止治療。主要藥物有甲氨蝶呤等。
神經系統反應:臨床主要表現為外周神經癥狀如肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經炎、腱反應消失、下肢無力。中樞神經癥狀包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡、很少驚厥和意識喪失。植物神經癥狀包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。
聽神經包括耳鳴、耳聾、頭暈等。引起神經系統毒性的常見藥物有長春新堿、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。
泌尿系統反應:臨床主要變現為腎功能異常,腎小管損傷,血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)升高或蛋白尿,甚至少尿、無尿,直至腎功能衰竭;還可發生尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。代表藥物為順鉑。
變態反應:臨床主要變現為皮疹、血管性水腫、低血壓、呼吸困難、過敏性休克等。常見藥物主要有平陽霉素等。
局部組織刺激反應:主要臨床表現為靜脈炎,靜滴時漏出血管外造成疼痛、引起局部皮膚組織潰瘍,甚至壞死。常見藥物主要有長春新堿、絲裂霉素、氟尿嘧啶等。
一、抗腫瘤藥物肺毒性的鑒別診斷
抗腫瘤藥物相關性肺炎的鑒別診斷是廣泛的，支氣管鏡肺泡灌洗液(BAL)對排除感染是有用的，BAL對排除肺泡出血也是重要的。在肺泡出血的病人，回收的BAL有血性和含有血紅素的巨噬細胞，在BAL液中見到惡性細胞應考慮癌癥的淋巴管播散。繼發于吸入、膿毒血癥和胰腺炎的ARDS也可以根據病史體檢和實驗室檢查而懷疑。如果超聲心動圖顯示左室功能不全和血清B-型腦鈉肽水平升高建議為心源性肺水腫。兩側漏出性胸水和用利尿劑后肺狀態快速改善是典型的心源性肺水腫。
二、影像學表現
肺部影像學可有四種表現:①非特定區域磨玻璃影，②多灶肺實變，③斑片狀分布的磨玻璃影伴有小葉間隔增厚，④兩側廣泛磨玻璃影或實變伴有柱狀支氣管擴張。最常見的分布為非特定區域的磨玻璃實變影，最高死亡率的分布是兩側廣泛磨玻璃實變影，這代表了彌漫性肺泡損傷。也可表現為單側或兩側胸水。晚期可表現為肺間質纖維化，嚴重的可表現為蜂窩肺。
三、診斷
經支氣管或開胸肺活檢能確診肺炎，并可排除其它疾病如淋巴管轉移癌、血管炎。非特異性肺炎、機化性肺炎、嗜酸性粒細胞肺炎、肺纖維化和彌漫性肺泡損傷通過肺活檢得到診斷，這種病理分布是非特異性的，且不應認為是藥物性肺損傷。當肺炎發生在治療開始后不久(如幾小時到幾周)，又缺乏其它可解釋的呼吸困難的原因，使用激素治療和停用可疑藥物后肺炎快速吸收，可做出化療藥物相關性肺炎的診斷。
四、發病機理和危險因素
抗腫瘤藥物肺損傷的機理不太清楚的，建議可能有幾個機理，直接損傷肺泡上皮細胞(化學性肺泡炎)或肺泡毛細血管內皮。然后和某些細胞毒藥物一起釋放致病的細胞因子和促使炎性細胞聚集。由化療藥物(如吉西他賓)全身釋放的細胞介質也可能導致毛細血管滲漏和肺水腫，陽性淋巴細胞刺激試驗和CD+4/CD+8細胞比率的提高建議是淋巴細胞活性引起的肺損傷，且肺泡巨噬細胞也可能起作用，自由基(完全的無氧)也可能損傷肺泡，尤其是絲裂毒素C肺毒性。EGFR在Ⅱ型肺泡上皮細胞上表達，且可以侵害肺泡壁的修復，EGFR酪氨酸激酶抑制劑通過損害肺泡修復機理，可能潛在地影響其它原因所引起的肺損傷，包括膿毒血癥，放療和其它藥物。聯合化療可能增加肺毒性的發生率，以前存在的肺部疾病如特發性肺間質纖維化、COPD、放療、廣泛肺轉移性疾病、以及很差的功能狀態也與肺毒性的增加有關，高的吸氧濃度也可以增加絲裂毒素肺炎的發病率或使其肺炎變得嚴重。
五、常用抗腫瘤藥物的肺毒性
1．異環磷酰胺異環磷酰胺是烷化劑藥物，具有抗各種實體瘤的活性。已注意到異環磷酰胺肺毒性常常是和其它抗腫瘤藥物聯合使用所引起的，有報道用異環磷酰胺治療軟組織肉瘤后發生致死性間質性肺炎，在一項多西他賽和異環磷酰胺的Ⅱ期試驗中，聯合化療NSCLC病人有3例病人(6%)發生間質性肺炎，3例病人中2例死于呼吸衰竭。異環磷酰胺代謝物4-硫-異環磷酰胺和谷胱苷肽反應，降低紅細胞抗氧化儲備，這種反應可導致罕見的正鐵血紅蛋白血癥。2．奧沙利鉑主要聯合氟脲嘧啶和葉酸治療腸癌，有報道使用這種藥物3～6個月可以發生伴有纖維化的間質性肺炎。治療幾個月后這些病人表現為緩慢的進行性咳嗽和呼吸困難，但是這種病可能發展的更快。使用激素治療后10～20天死于呼吸衰竭的病例已有報道。奧沙利鉑治療后，嗜酸性粒細胞肺炎是一個罕見的并發癥。3．表阿霉素表阿霉素聯合其它抗腫瘤藥物引起的肺毒性已引起重視。有幾個病人在胸部放療后幾周內使用表阿霉素發生了嚴重的肺炎。在一項研究中，用5-氟尿嘧啶、表阿霉素和環磷酰胺治療乳腺癌病人，發生間質性肺炎達9%(44人中有4例)，引起高度注意的是這些病人使用了集落刺激因子治療，兩個病人還接受了一個劑量的紫杉醇。盡管這些報告不支持表阿霉素的肺毒性，但是表阿霉素和其它藥物聯用時發生肺毒性的可能性極大。4．博來霉素JeanM．Torrisi，MD等報道博來霉素主要用來治療癌、肉瘤和淋巴瘤。用藥后1～6個月出現呼吸困難，它的肺毒性有幾種放射學分布，包括隱原性機化性肺炎，嗜酸性粒細胞過敏反應最常見，可能發展為肺間質纖維化。5．索拉非尼GeorgeR等用索拉非尼單藥治療復發或頑固性、晚期NSCLC的二期多中心非對照試驗中，他們給這些肺癌病人服用索拉非尼400g每天2次，直到疾病進展或發生藥物相關毒性時停用。52例病人接受了索拉非尼治療。1例病人被認為是藥物相關性肺出血。6．馬妥珠單抗馬妥珠單抗可以阻斷EGFR的活性，它作用于EGFR突變的NSCLC病人，與它有關的支氣管痙攣已有報道，占使用病人的5%。用藥前使用糖皮質激素能預防支氣管痙攣的發生。7．特癌適(西羅莫司脂化物)特癌適是雷帕霉素類藥物，具有抗腎細胞癌、子宮內膜癌、乳腺癌、多種形式的惡性膠質瘤和胃腸內分泌腫瘤。特癌適引起的間質性肺炎是非劑量性肺毒性。有報道使用特癌適25～250mg/wk的病人發生間質性肺炎的比例為1%～36%，肺炎的起病通常發生在使用特癌適治療16周內(范圍為2～16周)。在一個系列病例里50%的病人沒有臨床癥狀，通過胸部影像學診斷為藥物相關性肺炎。胸部CT可能顯示為磨玻璃影或實變。8．紫杉醇紫杉醇和多西他賽引起肺炎的估計發生率分別在0.37%～12%和7%～26%。呼吸困難、咳嗽和肺浸潤常發生在治療后1～3周。肺毒性可能的危險因素是每周1次或每2周1次要比每3周1次發生率高，聯合吉西他賓和伊立替康也是危險因素。已有描述嚴重的肺炎和肺纖維化可導致死亡。輕癥肺炎病人傾向自行吸收或使用小劑量強的松后吸收(強的松每天40mg2周)，輕癥肺炎不禁忌后來繼續使用紫杉醇治療。再次使用的安全性已被報道。胸部影像顯示為兩肺網狀影或網結影、局灶性實變和上葉為主的兩肺斑狀密度增高陰影。9．伊立替康肺炎是伊立替康的一個劑量依賴性的副作用，已有報告使用伊立替康后發生中重度肺炎的發生率為2～16%，發生嚴重低氧血癥和呼吸衰竭需要機械通氣的病人約9%，因嚴重肺炎致死的病人約3.5%。10．拓撲替康拓撲替康主要用于治療卵巢癌轉移癌和小細胞肺癌。治療后的卵巢癌病人或肺癌病人呼吸困難發生率為3%～4%。已描述幾例拓撲替康引起的肺毒性，包括彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎、伴有肺泡內大量巨噬細胞的輕度肺間質纖維化，呼吸衰竭發生在肺間質纖維化之前。11．沙利度胺(反應停)沙利度胺可用于治療多發性骨髓瘤和其它癌癥，它引起呼吸困難報道為4%～5%。使用沙利度胺的病人發生深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞的報告率為0～43%。已經觀察到接受沙利度胺聯合化療(16%)要比單獨使用沙利度胺(5%)的發生率要高。輕度肺間質纖維化、淋巴細胞肺泡炎和機化性肺炎也有描述。12．吉非替尼吉非替尼相關肺毒性通常發生在治療后的90天內。肺彌散功能下降、間質性肺炎、彌漫性肺損傷和肺間質纖維化已有描述。吉非替尼肺炎致死率為1/3。肺炎的危險因素似乎是以前有過肺損傷，如吸煙、化療、放療、感染或肺纖維化。13．厄洛替尼厄洛替尼治療晚期實體瘤可引起肺炎。有人研究使用厄洛替尼150mg/d，同安慰劑進行對照，發現肺炎的發病率是0.8%。Vahid和Esmail描述了2例厄洛替尼相關肺炎導致的呼吸衰竭。這些病人在開始使用厄洛替尼治療后4～6天出現發熱、咳嗽、低氧血癥。胸部影像表現兩肺磨玻璃陰影，且發現BAL液中細胞數升高且嗜中性粒細胞比例增加(分別為26%和89%)。1例病人使用大劑量激素后好轉，4天后拔出氣管插管。第2例病人發生膿毒血癥休克后死亡。14．吉西他濱吉西他濱是是治療各種實體瘤的主要化療藥物，如晚期NSCLC、胰腺癌、乳腺癌等，具有一定的療效，但它也能引起肺部毒性。TamuraM等報道，他們從2006～2011年共診斷66例藥物相關性肺毒性，其中吉西他濱引起的8例，HRCT(高分辨CT)的主要表現是非特異性間質性肺炎5例，過敏性肺炎樣分布3例。15．依維莫司依維莫司是一種激酶抑制劑，適用于:①舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。②需治療但無法根治性手術切除的伴結節性硬化的室管膜下巨細胞星形細胞瘤。在使用過程中也發現了它的肺毒性。JunpaparpP等報道使用依維莫司可引起彌漫性肺泡出血導致嚴重的肺毒性。DepuydtP等也報道1例病人服用依維莫司后出現彌漫性肺泡出血致死。
六、藥物性肺炎的治療
【關鍵詞】分子靶向抗腫瘤藥物；個體化治療；生物標志物；療效評價
【中圖分類號】R730.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2012）12-0043-02
腫瘤作為常見病和多發病，傳統治療方法包括手段手術治療、化療、放療。生物治療作為一種新的治療手段，逐漸被人們認識并接受。分子靶向治療作為生物學治療的一個方面，隨著分子生物學的發展取得了長足的進步。
分子靶向治療（Molecular targeted therapy）是利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性，針對腫瘤細胞里面的某一個蛋白家族的某部分分子，或者某一個核苷酸的片段，設計相應的治療藥物。藥物進入體內會特異地結合致癌位點發揮作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞[1]。相對于手術、放療、化療三大傳統治療手段，分子靶向藥物能高效并選擇性地抑制或殺傷腫瘤細胞，是目前腫瘤治療領域發展的新方向。分子靶向抗腫瘤藥物在腫瘤的治療中占有越來越重要的地位。
個體化藥物治療又稱個性化治療（Personalized therapy），是一種基于個體的藥物遺傳學和藥物基因組學信息，根據特定人群甚至特定個人的病情、病因以及遺傳基因，提供針對性治療和最佳處方用藥的新型療法。在腫瘤疾病中，由于腫瘤的異質性和患者間的差異，臨床上也常出現明顯的藥物個體反應差異，即使采用分子靶向藥物也會產生用藥不當或用藥過度問題，因此采用針對不同患者的“個性化”分子靶向藥物治療，就顯得尤為重要[2]。
1 分子靶向抗腫瘤藥物
自從癌基因依賴模型思路被提出后，分子靶向抗腫瘤藥物引起了研究者不斷探究的興趣，分子靶向抗腫瘤藥物以腫瘤細胞的特異性為作用靶點，在發揮抗腫瘤活性的同時，也極大降低了對正常細胞的毒副作用。
1.1 抗EGFR分子靶向藥物
表皮生長因子受體（EGFR）對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。代表性藥物主要分為兩類：一類是酪氨酸激酶抑制劑（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批準用于非小細胞肺癌、胃腸間質腫瘤以及胰腺癌等的治療。TKI作用于EGFR的細胞內酪氨酸激酶區，阻止EGFR自磷酸化，阻斷下行細胞信號的轉導，從而發揮抗腫瘤作用。另一類是抗EGFR分子單克隆抗體，如西妥昔單抗（Cetuximab）、馬妥珠單抗（Matuzumab）、扎魯目單抗（Zalutumumab）等，其主要機制是作用于受體的胞外區以阻斷配體與其結合，可以與EGFR胞外受體功能區特異性結合，以阻斷受體的激活及誘導EGFR的內吞，從而阻斷下游信號轉導。
1.2 VEGF/VEGFR分子靶向藥物
大量研究結果表明血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受體 （VEGFR）在腫瘤的生長和轉移中起關鍵性作用，所以可以通過阻斷或干擾VEGF/VEGFR信號傳導通路來控制腫瘤生長。代表性藥為貝伐珠單抗 （Bevacizumab），該藥為重組人IgG1單克隆抗體，選擇性中和VEGF，阻斷其對VEGFR1與VEGFR2的作用，產生破壞腫瘤血管，阻止腫瘤新生血管形成，縮小腫瘤體積，同時還能增加血管通透性以促使更多的化療藥物到達腫瘤部位，達到抗腫瘤作用[3]。
1.3 抗Her-2藥物
人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受體家族最重要的成員之一，調控腫瘤細胞的增殖、存活、黏附、遷移及分化。代表藥赫賽汀（Herceptin）是一種針對Her-2蛋白的高純度重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，可選擇性地作用于人表皮生長因子受體2（Her-2）的細胞外部位，通過將自己附著在Her-2上來阻止人體表皮生長因子在Her-2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長[4]。
1.4 抗c-Met藥物
c-Met激酶是酪氨酸激酶受體家族成員之一，在多種腫瘤（如肺癌、結腸癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）組織中呈現異常的高表達、突變或活性改變。以c-Met激酶為靶點而開發的抑制劑對c-Met活化介導的下游信號通路以及c-Met依賴性腫瘤細胞株的增殖具有明顯抑制作用[5]。
1.5 抗Bcr-Abl藥物
甲磺酸伊馬替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制劑，用于治療慢性髓細胞性白血病（CML）。甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡[6]。
1.6 B-raf 抑制劑
B-Raf被激活后的體細胞突變率在黑色素瘤中高達50 %～70 %，卵巢癌中達35 %，甲狀腺癌中達30 %，結腸癌中達10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突變為持續活化的V600E突變。B-raf V600E突變體抑制劑維羅非尼（Vemurafenib）對80 % 的B-raf V600E突變的惡性黑色素瘤患者有效，己獲準用于晚期或無法手術切除的黑色素瘤的治療。
1.7 間變型淋巴瘤激酶抑制劑
間變型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通過與EML4基因形成融合基因來編碼產生ALK，從而促使肺癌細胞生長。代表性藥克卓替尼（Crizotinib），是一種激酶抑制劑，對間變型淋巴瘤激酶基因異常表達的晚期或局部轉移的非小細胞肺癌患者效果顯著。
2 分子靶向藥物聯合用藥及其策略
由于腫瘤的復雜性，其治療非單一靶標藥物可治愈，但如果聯合使用不同分子靶向藥物或與細胞毒藥物聯合使用可達到阻斷信號轉導通路上多個靶點和防止耐藥的效果，可達到阻斷信號轉導通路上多個靶點和防止耐藥的目的，它包括抑制同一作用靶點、抑制通路上下游和抑制具有代償功能的不同通路。
貝伐珠單抗（Bevacizumab，avastin）是血管內皮生長因子（VEGF）的重組人單克隆抗體，與5-FU等化療藥合用可治療進展期結直腸癌[7]。
3 毒副作用
近年來隨著分子靶向藥物的不斷研究，由于分子靶向藥物引起的不良反應仍不乏鮮有報道。例如，Her-2在心肌細胞中同樣存在，并且對心肌細胞發揮正常功能具有一定的影響，Herceptin 處理后可造成一定的心臟毒性。臨床觀察發現，Herceptin 與阿霉素聯合應用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的發生率[4]。
4 個體化治療與生物標志物
腫瘤標志物 （Tumor biomarker，TBM） 由腫瘤組織或細胞產生，或是宿主對體內新生物反應而產生的，并進入到血液或體液或組織中而且含量明顯高于正常參考值的一類生物活性物質。腫瘤標志物的檢測和應用將會使腫瘤的個體化治療更有效、不良反應更小，促使藥物與致癌位點特異性結合并發生作用。研究發現，與標準化療相比，EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一線治療可以明顯延長無進展生存期（Progression-free survival，PFS）。
5 腫瘤靶向藥物治療的療效評價
與細胞毒類藥物不同的是，靶向藥物治療后，腫瘤大小常無變化，但是出現腫瘤組織的壞死，所以，靶向藥物臨床研究的評估終點就變得更為復雜。根據腫瘤最大徑總和變化的實體瘤療效評價標準（RECIST）難以滿意地評估靶向藥物的臨床療效。因此，進入分子靶向藥物時代，人們應針對不同作用機制的藥物，需要不同的評估腫瘤療效的成像技術和方法。例如，目前靶向EGFR的藥物很多，至今有3 項研究用分子和功能成像技術對藥物的療效進行了評價[8]。
6 結語和展望
腫瘤分子靶向治療的研究取得了巨大進展，為腫瘤早期發現、治療方案制定、預后觀察提供了參考。但由于腫瘤的多樣性、異質性及復雜程度，分子靶向藥物治療仍存在很多不足，療效評價還有待于研究者進一步探討。但是我們相信，隨著研究的不斷深入，會有更多的靶向治療藥物面世，在不久的將來，個體化分子靶向藥物治療必將步入一個全新的時代。
參考文獻：
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1風險管理
1.1風險識別
在集中調配抗腫瘤藥物前的準備階段，由護士長、藥學崗長、科室骨干及腫瘤護理小組、感控科核心成員組成風險控制小組，對所有涉及的相關人員進行訪談，并使用腫瘤護理小組提供的職業防護知識調查問卷進行調研，了解PIVAS人員防護知識掌握情況及需求。同時查詢相關資料文獻，采用“頭腦風暴法”，討論分析PIVAS抗腫瘤藥物接觸的所有環節，查找可能發生危害的部位。1.1.1識別抗腫瘤藥物的危害相關研究發現，抗腫瘤藥物可通過皮膚、呼吸道、消化道進入體內，導致脫發、月經失調、口腔潰瘍等現象產生[3]。接觸時間長短、抗腫瘤藥物的類型及劑量大小與產生的危害程度有關[4]。抗腫瘤藥物一旦發生溢出，處理不當將直接對操作人員的健康造成危害。1.1.2識別風險環節（1）抗腫瘤藥品進入PIVAS：抗腫瘤藥品由廠家生產，經流通經營渠道送至醫院，存放庫房等環節，終端運送至PIVAS進行使用。在運輸、貯藏等環節均有可能發生藥品破損。如果接觸藥品的人員在這些過程中未采取任何防護措施，尤其是在打開外包裝發現藥品破碎時，可直至導致工作人員吸入粉塵或被液體藥物污染，導致職業暴露風險。雖然儲運中產生危害的可能性比較小，卻不容忽視。（2）抗腫瘤藥品存放：抗腫瘤藥品進入PIVAS后，需要按照藥品的性質要求進行貯藏，藥瓶表面可能殘留部分粉塵，這與藥物生產過程有關。因此，在抗腫瘤藥物的貯藏保管環節中，若藥品保管不當，未封閉貯存而長期暴露于敞開環境中，也存在人員職業暴露的風險。（3）排藥核對：在排藥、核對過程中，操作人員不可避免地接觸藥瓶，許多PIVAS人員的危險防護意識較差，尤其處于上述崗位人員，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相應的防護措施，如不小心打碎藥瓶，將直接造成呼吸道和皮膚的傷害。（4）抗腫瘤藥物調配：調配過程中最容易發生抗腫瘤藥物的溢出。針頭從西林瓶拔出時，使用針頭、針筒轉移藥物時，打開安瓿，從針管中排氣，針管中藥物過多（大于容積3/4）時，很容易造成藥物噴濺或外泄溢出[6]。而在安瓿打開及注射器扎入輸液袋口加入藥液時，易發生利器傷害而導致職業暴露風險。（5）成品核對：倉內配制完畢的抗腫瘤輸液需封入密封袋內，密封袋的包裝均由倉內調配人員在每袋輸液調配完畢時封袋，再放入藥筐中傳出倉外核對，此時接觸密封袋和藥框的手套上可能攜帶殘余的抗腫瘤藥物，若倉外核對者防護措施不到位，亦可能直接導致暴露污染。（6）抗腫瘤藥物的輸液打包運輸至病區：核對完畢的輸液，由專人負責打包封箱運送至病區，此環節操作人員若未采取合適的防護措施，也有可能象上述環節同樣的原因導致暴露污染。（7）清場和清潔消毒環節：抗腫瘤藥物調配完畢30min方可進行清場工作，配藥倉內外各個有可能接觸抗腫瘤藥的角落都可能存在藥物殘留污染，往往重視倉內的清場工作，卻對倉外的環境清場意識不足。（8）抗腫瘤垃圾處理環節：在上述的每一個環節中都會產生和抗腫瘤物品相關的垃圾，而國內普遍的“指南”只規范了倉內配藥過程中產生的抗腫瘤垃圾的處理，《靜脈用藥集中調配質量管理規范》及《醫療廢棄物管理條例》只提及醫療垃圾的處理，未具體提及關于抗腫瘤垃圾的特殊處理要求。因此，在處理垃圾的過程中，若處理人員沒有較高的自我防護意識和相應的防護措施，發生垃圾處置不當、垃圾袋破損等情況，均可能導致職業暴露危害。（9）儀器維護：儀器維護人員多為儀器廠家或院內設備維護人員，對于抗腫瘤藥物的危害及防護知識缺乏，往往不進行防護就作業，而儀器內面無法清潔部位，如生物柜排風管道即可能存在藥物殘留，易導致職業暴露危害。
1.2風險評估
以上9個環節，運用風險管理工具—FMEA風險指數評估系統進行風險評估，根據職業暴露風險發生的頻度、嚴重度和風險可偵測度（風險易被發現的可能性）三個方面進行評價，計算：風險指數RPN值（riskprioritynumber）=發生頻率（O）×嚴重度（S）×可偵測度（D），即RPN=O×S×D，確認風險指數大小，風險指數RPN越高，說明風險水平越高（見表1）。根據表1，風險控制小組人員討論打分，記錄每項均分，再計算風險指數，針對風險識別到的9個環節進行了風險評估，見表2。
1.3制定調配管理規范
針對各風險環節的分析評測，發現調配過程為風險評估指數最高的環節，因此重點加強調配過程中的風險管理，制定了相應的防護、操作規范，并且制訂了藥品發生溢出時的處理規范。嚴格按照《靜脈用藥集中調配質量管理規范》進行操作與防護，更加注重細節管理。1.3.1保證調配環境安全抗腫瘤藥物調配必須在細胞毒藥物調配專用的生物安全柜中進行，操作前確保倉內溫度≤18℃，同時還需保證調配倉壓力穩定，要求配藥人員入倉前檢查溫度及壓力，確保參數在正常范圍內方可入倉操作。生物安全柜每季度進行檢測，按要求定期更換濾過器，確保運行狀態良好，以防止藥物外泄。1.3.2抗腫瘤藥調配人員資質管理調配抗腫瘤藥物人員上崗前必須經過評估及專門培訓，必須有充分的自我防護意識、熟練的藥物調配技術及經驗，經考核認證合格后方可從事抗腫瘤藥物調配。1.3.3備齊完善的防護用物嚴格按防護要求備齊防護用物，包括一次性防護衣、雙層無粉乳膠手套(中間加一層PE薄膜手套)、N95口罩、防護眼鏡。并在調配間內備好無菌橡膠手套，要求操作中每30分鐘更換一次橡膠手套。操作臺上鋪一次性一面防滲透、一面可吸收的墊巾，使用帶魯爾接口的螺口注射器，另備利器盒、封口袋、溢出處理箱等。1.3.4細化操作動作，提高安全操作水平人工調配要求：每次操作前首先旋緊針頭，以避免注射器與針頭脫落分離導致藥液溢出。操作中盡量避免排氣動作，若必須進行排氣，用單手回套針帽的方法，套上護針帽后再進行排氣，以防止排氣過程中藥液溢出。調配西林瓶藥物時，操作中使用負壓抽吸技術，進針時西林瓶應與針筒呈45°角，針頭洞斜面向上，稍用力進針。一旦針頭穿過橡皮塞后立即使針頭和針筒呈垂直狀態[7]。此動作可減少針頭拔出時的藥液噴濺溢出，同時在整個抽吸藥液過程中始終保持瓶內負壓，以減少藥物噴濺。調配安瓿藥品時，用紗布包裹安瓿，反向向對側打開安瓿以避免藥物向操作者方向噴濺。操作完畢用酒精棉片及時清除輸液袋口殘余藥液，避免對倉外人員以及病區護士的危害。1.3.5操作后垃圾處理每調配完畢一袋輸液，立即將空西林瓶棄入操作臺內的利器盒內；安瓿瓶裝入厚密封袋內封口后棄入利器盒內；注射器不必卸下針頭，整體直接棄入利器盒內；其余所有用物除印章及筆以外，一律直接棄入利器盒中；墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒內。所有藥物調配完畢將利器盒完全封閉，從生物柜內取出后直接放入雙層醫療垃圾袋中，同時脫下外層橡膠手套及防護服棄入垃圾袋中。防護服脫下時需注意不要用手接觸防護服的外面，用內面包裹外面后脫下棄去。將兩層垃圾袋逐層扎好從指定的傳遞窗傳出，保證出倉垃圾袋完好，必要時外層加套垃圾袋，防止污染倉外人員。1.3.6發生溢出事件的處理（1）藥物噴濺溢出于墊巾上的處理：對于調配過程中，發生藥物噴濺溢出至墊巾上時，將污染墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒，立即更換新的墊巾繼續進行調配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件處理流程辦理。（2）溢出事件處理：對于所有的溢出事件，首先應確定為大溢出或小溢出事件，再進行處理。國內常規是按照污染量進行區分,宜遵循ISOPP建議，根據污染面積大小區分，避免小劑量藥物在潑灑后可能造成的較大面積污染。在調配倉內和擺藥控制區均設置了溢出處理箱，箱內包括兩付乳膠手套、護鏡、N95口罩、膠帶（標識污染面積）、吸附劑、塑料背面吸水墊、一次性毛巾及至少2只厚醫療垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。張貼了抗腫瘤藥物溢出處理流程并配圖說明，包括了11個步驟：①保持冷靜；②按SOP操作；③穿防護服；④封閉污染環境，設置警示標志；⑤選用合適的方法清理；⑥二步清潔；⑦清理的廢棄物丟棄在專用醫療垃圾袋；⑧防護服丟棄在專用醫療垃圾袋中；⑨仔細沖洗身體；⑩醫生檢查；輥輯訛記錄。一旦發生溢出事件，只需根據流程操作應對處理。溢出處擺放警示牌，并用膠帶圍圈標識，嚴禁其他人員接近和擴大污染。溢出處理工作應首先從污染邊界開始，逐漸向污染中心進行，以避免污染擴大。
1.險監控與系統管理
1.4.1建立職業暴露風險管控小組，并建立監督機制藥學部、護理部、感染控制科，實施風險管理監督。由PIVAS護士長、藥學崗長及科室骨干組成風險管理質控小組，定期檢查各項防護措施的落實情況，討論現存及潛在風險，按照PDCA的程序進行持續管控。1.4.2建立培訓考核制度相關科室定期對所有人員進行職業防護知識的培訓與考核，包括藥師、護士、實習生、后勤維修人員等，考核內容包括理論知識和操作技能兩方面，新進人員必須經過培訓、認證考核后方可從事抗腫瘤藥物調配。1.4.3防護要求制度化制定防護操作規范，要求所有人員在可能接觸抗腫瘤藥品的所有環節，必須戴橡膠手套，一次性口罩，一次性發帽。操作中動作輕柔，防止打碎藥品導致職業暴露危害。1.4.4強化職業暴露后的支持系統，建立人員健康檔案每年為工作人員進行體檢，包括血常規、胸部X片、B超等，發生溢出或外泄事件直接導致皮膚或眼睛污染時，立刻進行檢查，登記在溢出事件登記本上，同時上報保健科備案，并給予人文關懷。抗腫瘤藥物調配崗位實行輪班制。對于懷孕、哺乳人員調離PIVAS崗位[8]。1.4.5建立反饋機制定期收集操作人員對于職業防護方面的意見和建議，并聽取反饋意見，做好持續改進工作。
2統計學方法
應用SPSS20.0統計軟件包，計量資料用均數±標準差（x±s）描述，風險管理應用前后風險指數（RPN）對比，均數比較應用Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料用百分比描述，改進前后效果比較應用χ2檢驗；P<0.05或P<0.01表示差異有統計學意義。
3效果評價
我院PIVAS在集中調配抗腫瘤藥物工作準備階段即開始進行了風險管理，開展集中調配抗腫瘤藥物工作以來，未發生一起和抗腫瘤藥物相關的職業傷害事件，也未發生過與抗腫瘤藥物相關的環境污染事件。3.1風險指數RPN值比較應用風險管理進行風險控制前及控制后6個月，計算風險指數RPN值并進行比較，見表2。結果顯示應用風險管理后，PIVAS人員對于風險及風險環節有了正確認識，主動在各個風險環節采取正確防護手段，主動防護意識明顯增強，評估出的風險指數明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）。3.2對抗腫瘤藥物危害及防護知識認知率比較開展抗腫瘤藥物集中調配工作前及風險管理實施后6個月，對PIVAS人員及相關工作人員進行針對性問卷調查，內容為專項知識5個方面，并統計每項內容答題正確率，見表3。結果顯示，所有人員對抗腫瘤藥物危害認知率和防護知識的認知率等明顯提高，能做到主動縝密防護及規范調配操作，與應用前比較差異有統計學意義（P<0.01）。
4討論
4.1本研究認為，風險管理可以增強操作人員的主動防護意識，而防護意識不足主要來源于對風險的認識不足。包健安等[5]對抗腫瘤藥物職業暴露的研究顯示，抗腫瘤藥物對環境的影響隨著PIVAS運行年限的增長，污染有自倉內向倉外擴散的趨勢，且越來越嚴重，其結果和人員的防護意識不足及思想松懈明顯相關。通過運用風險管理，通過風險的識別與評估，可以明顯提高PIVAS人員對抗腫瘤藥物危害的認知率，提高其對每個工作風險環節的主動防范意識，讓每個人都能夠主動采取有效應對措施，正確的應用防護用品，按規范標準進行調配操作。4.2通過長效的風險監控與系統管理，可以強化操作人員對抗腫瘤藥物危害的風險認知，并對風險事件進行有效監管，對于人員的調度排班有明確的制度，有效地降低了抗腫瘤藥物對接觸人員的職業危害，保護了PIVAS的工作環境及操作人員的健康，可減少因職業危害所導致的經濟損失。4.3風險管理的運用，調動了PIVAS人員的主觀能動性，通過對風險識別、評估、制定實施對策以及風險監控與系統管理多個方面，學會了風險管理的方法及管理工具的運用，樹立預防為先意識，風險發生前做好評估并正確應對，使之有效降低風險程度。4.4隨著抗腫瘤藥物臨床使用與調配量的不斷增加，調配人員職業暴露風險日益增大，應受到政府相關部門的足夠重視[5]。雖然進行了風險管理，操作人員的職業暴露仍然存在，難免受到職業傷害，希望PIVAS管理部門能夠制定統一的風險管理標準，提高防護要求，增加經費投入，比如增加自動調配裝置，在PIVAS內建立緩沖區域，在風險環節增加防護設施等，以減少PIVAS人員的職業暴露風險。
作者:孫翠萍 嚴定強 楊軍軍 單位:南京大學醫學院附屬鼓樓醫院
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大量研究證實化療藥物對操作人員可能產生潛在的職業危害。護士在配制化療藥物、執行化療、處理化療藥物滲出、處理化療病人的污染物及排泄物時,可能通過皮膚接觸、呼吸道吸入或經口吞食三種途徑而受到低劑量藥物的損害,具有致癌性、致畸性和臟器損害等潛在危險。據抽查顯示,腫瘤科護士自身防護意識明顯高于非腫瘤科護士。目前,綜合性醫院許多科室均收治腫瘤病人,護士接觸化療藥物不可避免。由于對化療藥物危害性沒有足夠的認識,缺乏系統的防護知識,導致她們在配制及輸注化療藥物過程中與普通治療沒有區別,令人擔憂。因此加強非腫瘤科護士接觸化療藥物的自身防護,最大限度地減輕化療藥物對護士造成的危害,確保職業安全性,具有積極意義。
1 加強非腫瘤科護士自我防護知識教育
組織護士集體上課,讓她們了解化療藥物的潛在危害性,接觸化療藥物的防護原則:一是護理人員盡量減少不必要的與化療藥物的接觸;二是盡量減少化療藥物污染環境,掌握接觸抗癌藥物操作規程及安全防護措施,注重每個接觸化療藥物的環節,尤其是配制化療藥物時。通過防護知識培訓,提高非腫瘤科護士在接觸化療藥物時的自身防護意識。
2 普通病房配備基本防護設施
配藥應在特制的層流細胞毒安全柜內進行,國內僅有少數的腫瘤醫院使用;在沒有條件的情況下,盡量單獨準備一間配置藥物的治療室,安裝排風扇,應設工作人員專用廁所,防止接觸化療病人尿液污染的環境。每日固定一名配藥護士,其他護士在輸注、更換液體時加強個人防護、戴口罩、帽子、手套。及時洗手。處理化療病人的尿液、糞便、嘔吐物、分泌物時必須做好防護,在條件許可的情況下沐浴后下班。
3 接觸抗癌藥物操作規程
把接觸抗癌藥操作規程制成簡表,掛在配藥室醒目的位置,提醒護士注意。配制化療藥物操作流程是:洗手穿一次性手術衣戴一次性口罩、帽子戴雙層手套打開粉劑安瓿時用無菌紗布包裹;瓶裝藥物稀釋時插入雙針頭,排除瓶內壓力配制結束。用75%酒精擦拭操作臺棄置于專用袋內集中封閉處理洗手。
備注:(1)雙層手套,先戴一層聚氯乙烯手套,再戴一層一次性乳膠手套,操作時一旦手套破損應立即更換;(2)配制化療藥物均使用一次性注射器,抽出藥液不超過注射器容量的1/2為宜;(3)備一保鮮袋剪去封口端,雙手拿住粉劑安瓿在袋內打開,減少粉塵吸入;抽取瓶裝藥液后在瓶內進行排氣,再拔針,不能在空氣中排液;(4)化療藥液溢到桌面或地上,用紗布吸附;若為藥粉則用濕紗布輕輕擦抹,防止藥物粉塵飛揚;用肥皂和水擦洗污染桌面或地面,再用75%酒精擦拭。若藥液濺到皮膚或眼里,立即用大量清水或生理鹽水徹底沖洗。
4 加強護理管理,確保護士落實防護措施
關鍵詞：惡心嘔吐；化療藥物；血液腫瘤
惡心嘔吐是血液腫瘤患者化療過程中最常見的不良反應，如不予以干預，使用高致吐風險化療藥物，90%以上的患者會發生惡心嘔吐[1]，造成患者對化療的擔心和恐懼，影響治療的依從性[2]，甚至可能導致患者水電解質紊亂、酸堿失衡、營養不良。合理使用止吐藥，可以明顯減少惡心、嘔吐這一化療副反應。2011年5月～2012年12月，我們對150例血液腫瘤患者使用化療藥物后惡心與嘔吐發生時間及持續時間進行了觀察，旨在為臨床上合理使用止吐劑，提供參考，現報告如下。
1資料與方法
1.1一般資料
1.2方法 150例血液腫瘤患者化療藥物的使用均采用靜點法，其中使用博萊霉素20例，使用柔紅霉素30例，使用馬利蘭的20例，使用阿糖胞苷100例，使用環磷酰胺30例，觀察這些化療藥物使用后惡心、嘔吐的發生率、發生時間，惡心與嘔吐持續時間。
2結果
對150例患者惡心與嘔吐發生時間、持續時間、發生率進行統計，發現大多數患者出現惡心、嘔吐的時間為化療后3 h后，持續時間為3～12.7 h，嘔吐率平均為45.4%，見表1。
3討論
血液腫瘤是臨床常見重癥之一，其主要包括多種白血病、惡性淋巴瘤以及多發性骨髓瘤等，均在惡性腫瘤發病率中居于前十，且具有極高的死亡率，是威脅人類的重要疾病殺手。在臨床上多采用化學治療措施對患者進行治療。化學治療血液腫瘤疾病主要興起于第二次世界大戰，其標志為用葉酸拮抗劑治療兒童急性淋巴細胞白血病，用氮芥治療惡性淋巴瘤。經過長時間的發展，其在治療手段及效果上有了顯著的發展與創新。目前已有多種化學藥物被應用于血液腫瘤化療中，取得了可喜的成果。但對于臨床實踐來說，依舊有不可避免的不良現象發生，惡心、嘔吐便是其中的重要了兩項。相關研究表明，有60% 的化療患者出現嘔吐現象，有70%～90%的患者出現惡心現象。
在對血液腫瘤患者化療期間，所使用的藥物中，博來霉素是一種堿性糖肽類抗癌抗生素，其主要對胸腺嘧啶核苷參入DNA有顯著的抑制作用，一般作用于增殖細胞周期的S期。柔紅霉素的作用機制同阿霉素具有相似之處。是一種周期非特異性化療藥物。進入人體后一般經過40 min左右的時間便可對人體感內的代謝形成抗癌效果顯著的柔紅霉素醇，并迅速分布至全身，特別實際人體的心、肝、腎等重要器官，從而對血液腫瘤具有顯著的化療作用。羥基脲是核苷二磷酸還原酶抑制劑，其主要作用機制便是阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，并有選擇性的抑制DNA的合成，并可以對DNA產生直接的損傷作用。環磷酰胺是一種細胞周期非特異性藥物以及雙功能烷化劑。其在進入人體后，可在肝臟處最終分解為丙烯醛及酰胺氮芥，其中酰胺氮芥具有細胞毒作用，可對腫瘤細胞產生重要的抑制作用，有效干擾RNA及DNA的功能，一般經口服后變化被完全吸收，并迅速作用于全身。阿糖胞苷株主要有阿拉伯糖與胞嘧啶共同組成，合成核苷，通過干擾DNA從而對細胞增殖產生較強的抑制作用。其在肝內最終轉換為沒有活性的阿糖尿苷。作用時間比較短，一般注射后15min作用便可消失。甲氨喋呤可對體液免疫反應產生較強的抑制作用，由于其對葉酸還原酶具有積極影響，阻礙嘧啶核苷酸與嘌呤合成，進而導致DNA缺失，導致免疫母細胞不能進一步產生漿細胞與小淋巴細胞，阻止產生體液抗體。阿霉素具有較廣的抗瘤范圍，對多種腫瘤均具有顯著殺傷作用，一般作為二線藥物。
幾種化療藥物均可對血液腫瘤產生一定的積極作用，但化療使用過程中均會出現惡心、嘔吐等不良反應。化療所致的惡心、嘔吐是一個相當復雜的病理反射過程，其機理與腸粘膜嗜絡細胞釋放5-HT3有關，5-HT3作為一種N介質激活迷走傳入神經和內臟神經5-HT3受體，增強向延髓嘔吐中樞的信號輸入，產生惡心嘔吐反應[3]。因此對于高致吐風險藥物化療，NCCN指南以及MASCC指南推薦聯合應用5-HT3受體拮抗劑作為化療期間重要的止吐劑[4]。不同5-HT3受體拮抗劑與不同的化療藥具有不同的藥物動力學特點。理論上結合兩類藥物的藥代學特點，個體化的使用止吐藥，可以獲得更好的止吐效果。根據我們對血液病常用化療藥物致吐性的觀察，見表1，大多數化療藥物消化道反應發生時間為用藥后3 h，因此臨床上常規于化療前30 min～1 h使用止吐劑，以便在化療藥物致吐性最強時止吐劑藥物溶度達高峰。但對于有些化療藥，還應充分考慮到其致吐性的特點，如以歐貝對抗阿霉素的致吐性為例，通過觀察阿霉素平均發生嘔吐時間為5 h，持續時間約6 h，而歐貝3 h后便達到血藥峰濃度，故應在化療藥使用后2～3 h再使用歐貝，并隔4 h后再用1次，通過臨床觀察已證實這樣使用效果更好。
一般來說，化療藥物均具有較強的毒性，致吐性只是其中一項近期不良反應，對于一些遠期的不良反應我們還需在臨床實踐中不斷進行積極探索與發現[5]。因此在進行血液藥物治療過程中，不僅要對針對患者的實際病況進行科學配藥，同時應盡量選擇致吐性較差、不良反應較少的藥物進行化療，并根據治療藥物的作用機制、特點等進行合理組合。除此之外，還應針對藥物的毒副作用，做好相關預防措施，對于出現惡心、嘔吐等現象，應做好處理[6]。
科學技術的發展，使得化療相關性惡心嘔吐評估工具也有了進一步發展與創新，比如WHO標準、CTCAE3.0標準、INVR量表等。多種評估工具的使用，對減少醫務人員錯誤評估CINV狀況起到有效的改善作用，幫助醫務人員更好的對惡心、嘔吐、延遲性惡心等進行正確評估，從而選擇最佳止吐劑[7]。
總而言之，臨床上若能根據每種化療藥物惡心嘔吐的發生率，發生時間及持續時間，同時結合止吐劑的藥代動力學原理合理使用止吐劑，則能達到更好的療效，減少患者的痛苦，提高生活質量。
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[關鍵詞] Pim；小分子藥物設計；蛋白激酶抑制劑
[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）010（a）-0191-03
在不到20年的時間內，我國惡性腫瘤在死亡原因中所占的比例已經從12.6%上升至17.9%，每年新增患者數達170萬，另有130余萬人死于癌癥[1]。腫瘤化療技術的強毒副作用、耐藥性等問題目前依然是臨床腫瘤藥物治療中的主要難題。
闡明腫瘤疾病的分子機制，理解腫瘤細胞的信號轉導網絡，有益于設計靶向性優良的抗腫瘤藥物。近幾年來，隨著生命科學研究的迅猛發展，基于腫瘤特異性分子設計的靶向抗腫瘤小分子合成藥物越來越受到科學界的關注，其中以蛋白激酶為目的靶點的抗腫瘤小分子合成已成為全球的研究熱點[2]。
1 Pim蛋白激酶研究進展
Pim激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于與鈣/鈣調蛋白調節激酶相關的蛋白激酶家族，已發現Pim-1、Pim-2和Pim-3三個成員。在ATP結合區域，Pim激酶家族的三個成員有60～70%的序列是一致的，它們都是原癌基因pim編碼。
Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）實驗過程中被發現[3]，其后被證實與細胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤發生聯系緊密（圖1）。Aho等[4]研究發現Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112個絲氨酸，使其喪失活性，進而保護細胞不受Bad凋亡效應的影響。
Pim-1不僅有抑制凋亡的功能，研究還發現Pim-1激酶能夠加速細胞周期的進程。Pim-2蛋白由于與Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究發現，Pim-2的加強表達雖不能直接調控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表達，但也能使凋亡蛋白Bad第l12個絲氨酸磷酸化，阻礙Bad-Bcl-Xl的信號轉導，從而逆轉Bad誘導的細胞凋亡。Pim家族的新成員Pim-3研究成果相對較少，但其在功能上也與Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特異性底物，在細胞周期和細胞凋亡進程中具有重要調控作用[6]，可以阻礙胰腺瘤細胞的凋亡，促進胰腺腫瘤的形成[7]。
Pim-1、Pim-2和Pim-3已經被發現在很多實體瘤和惡性血液病中過度表達。Xu等[8]研究發現，Pim-1可作為一種新的生物標記預測前列腺癌的進程；Dai等[9]研究發現，前列腺癌細胞核和細胞質中Pim-2過度表達，此外Pim-1、Pim-2激酶與酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性有關；Deneen[10]和Fuji[11]分別報道了Pim-3在人類肝癌細胞和肝癌細胞組織中過度表達，它可以促使Ewing家族腫瘤細胞的生長；Li等[7]發現Pim-3能夠在人類胰腺癌和結腸癌中過度表達；Zheng等[12]通過檢測發現，Pim-3表達可用于預測胃癌患者的預后。
上述研究顯示，Pim激酶可能成為相關抗腫瘤藥物的重要靶標，Pim激酶小分子抑制劑在癌癥治療方面具有一定價值。
2 Pim蛋白激酶抑制劑研究進展
目前，只有少數選擇性Pim激酶抑制劑被報道，其主要以Pim-1和Pim-2為靶標。這些Pim激酶抑制劑具有截然不同的化學結構，且酶抑制活性一般在兩位數的納摩級水平，如十字孢堿有機銣絡合物[13-14]、取代吡啶酮類化合物[15]、黃酮類化合物[7，16]和喹啉二酮類化合物[17]。雖然前人已經在該領域進行了一系列的研究，但發展一類具有新結構的選擇性Pim激酶抑制劑同時針對Pim-1、Pim-2和Pim-3靶標仍然是一項具有挑戰性的工作，而且越來越受到人們的關注，也正是由于Pim激酶作為關鍵的調節因素在腫瘤形成的各個方面都發揮重要作用，所以提高Pim激酶抑制劑的選擇性不僅僅是基礎研究的需要，更是發展新的抗腫瘤試劑的需要。在美國已有數家公司和研究所進行Pim抑制劑的研究，其中有的已經進入臨床試驗階段，如咪唑并噠嗪類衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的強抑制劑，正在研究用于治療激素難治性和多西紫杉醇難治性前列腺癌。
Pim-1的基因序列已經測定，其蛋白分子結構也已經發表（PDB蛋白數據庫中編號：1XWS）。對Pim激酶晶體結構中的結合位點以及其與底物的相互作用進行細致分析，弄清結合位點的相關屬性，明確關鍵結合殘基以及可能的結合區域，將促進開展基于結構的小分子藥物設計或者結構改造的研究。一些課題組已經通過Pim-1的晶體結構設計了具有全新結構的選擇性Pim激酶抑制劑[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一獨特的結構（圖2），在Pim激酶鉸鏈區域有一個新構架，其中包含一個ATP結合位點和一個額外的氨基酸殘基，這些在其他蛋白激酶結構中未被發現，這個殘基是脯氨酸-123，由于缺乏氫鍵供體，它不能夠與ATP形成氫鍵。Pim激酶結構的這個特征決定了其與Pim激酶抑制劑的結合模式[20]。
3 進一步研究的設計
當前抗腫瘤藥物的較強毒副作用以及耐藥性問題很難滿足臨床腫瘤治療的要求。腫瘤疾病的分子機制和細胞信號轉導網絡領域的最新成果顯示，Pim蛋白激酶與細胞增殖[21]、分化、凋亡、腫瘤發生之間關系緊密[22]，并在很多實體瘤和惡性血液病[23-24]中過度表達，因此，可以基于Pim蛋白激酶晶體結構通過計算機輔助藥物設計小分子抑制劑，用于抗腫瘤活性的篩選[25-26]。以蛋白激酶為目標靶點的抗腫瘤藥物合成已經成為國際熱點，但目前國內還沒有任何一家制藥公司或科研院所發表關于Pim激酶抑制劑用于癌癥治療的報道。
本研究基于文獻整合與理論分析，結合前期科研工作基礎及四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室硬件條件，對靶點Pim蛋白激酶進行合理靶向小分子藥物設計，結合Pim-1蛋白晶體結構的對接研究，在藥效團模型和傳統藥物化學設計思路指導下，優選化合物并進行化學結構優化，構建新一類小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。通過對候選化合物庫進行生物信息學和化學信息學的虛擬篩選，系統地對體外酶水平和細胞水平進行實驗，用統計學工具系統回歸分析所得數據，進一步研究構效關系，提煉3D藥效團，最終篩選出1～2個成藥性高的化合物，期望通過已有的蛋白質晶體結構設計出有活性的抗腫瘤化合物。
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[關鍵詞]腫瘤化療； 藥物； 療效
[中圖分類號] R246.5 [文獻標識碼]A [文章編號] 1005-0515（2010）-12-184-01
腫瘤化療患者的營養支持治療已是臨床重要的手段。近一年來，筆者對58例化療患者在合理膳食補充原則下，每一化療療程后，采用參麥注射液和脂溶性維生素(博朗瑞寧)輔助治療，現報道如下。
1資料和方法
1.1一般資料：選擇2008年1月至2010年1月的116例化療患者，其中男性76例，女性40例；年齡48～72歲，平均52.5歲；為肺癌、惡性縱膈腫瘤、乳腺癌、胃癌、直腸癌和惡性淋巴癌患者，化療次數6～15次，共計1102例次，均采用手術后靜脈化療治療。隨機將116例患者分為對照組和觀察組各58例，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。同時，對兩組患者進行36條簡明健康調查表(SF-36)的問卷，兩組項目得分差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治療方法：對照組患者在首次化療后的第1天給予靜脈基礎營養3天，科學合理的膳食搭配，持續治療6個月，共6個療程化療。觀察組在此基礎上給予5%葡萄糖250ml中加入參麥注射液20～40ml，博朗瑞寧1～2瓶加入5%葡萄糖250～500ml，治療5～10天。
2 結果
2.1 兩組SF-36得分比較：觀察組在精神健康(MH)得分化療前后分別為81.9±14.7和86.5±12.4，社會功能(SF)化療前后分別為70.1土28.5和68.5±17.5，對照組相應的得分為78.5土16.9和72.5±l4.2，69.5士27.4和65.8±24.5，與對照組化療后比較均有非常顯著性差異(P
2.2 兩組血檢驗指標比較：兩組化療前后，對照組與觀察組肝功能異常例數分別為對照組16例和40例，觀察組20例和24例；白細胞計數減低例數分別為對照組14例和58例，觀察組16例和46例，血小板減低例數分別為對照組6例和34例，治療組4例和16例，治療前兩組數據比較無顯著性差異(P>0.05)。化療后，對照組與觀察組中的肝功能、白細胞計數，血小板與化療前比較，有顯著性差異(P
2.3 隨訪：兩年跟蹤觀察，對照組中，有10例患者因化療反應過重，不能按規定時間完成化療治療；6例在6次化療后因機體各項生理指標異常，導致嚴重并發癥而死亡；20例患者在第5次化療后靜脈輸入其他營養藥(白蛋白、氨基酸等)；8例患者腫瘤發生轉移；14例患者治療效果較好。觀察組中，全部如期完成化療治療；4例發生并發癥，經治療后恢復；4例患者腫瘤發生轉移；2例在6次化療后因心肌梗塞未及時搶救死亡；10例患者在第6次化療后靜脈輸入其他營養藥(如白蛋白)；38例患者治療效果很好。
3 討論
參麥注射液中人參、麥冬大補元氣、生津滋陰，為治氣陰兩虛的代表方[1]，可減少化療藥物的副作用，增強保護骨髓造血功能，激活和調節機體免疫功能，配合化療、放療有明顯的增效減毒作用[2]，能改善癌癥病人全身健康狀況，改善腫瘤病人的細胞免疫功能。博朗瑞寧為核苷類衍生物，具有增強腦干上行網狀結構激動系統和錐體系統的活動，提高意識水平和運動機能的作用；而且還可降低大腦血管阻力，增加大腦血流量，尤其增加腦干部的血流量，從而改善腦循環，對促進大腦功能恢復和蘇醒有一定的作用。觀察表明，合適的營養支持對腫瘤化療患者的生存質量以及實驗室各項血液、生化指標的保持，都有積極意義。
參考文獻
1 腫瘤科護士對化療藥物外滲防治知識掌握的情況
隨機抽取自貢市5所醫院腫瘤科護士進行了有關化療藥物外滲防治知識掌握情況的調查。結果，腫瘤科護士對化療藥物外滲防治知識掌握現狀不樂觀。本調查顯示，腫瘤科護士對化療藥物外滲防治平均分（107.1±24.1）分，中等率占50.5%，整體處于中等水平。與李武平[6]調查有50%的護士沒有意識到化療藥物外滲后果嚴重性的結果相似。可見腫瘤拉護士和護士對化療藥物外滲防治知識掌握程度普遍較低。
2 影響腫瘤科護士對化療藥物外滲防治知識掌握程度的因素分析
2.1現有大、中專的護理教材中缺乏系統的化療藥物外滲防治知識。有調查顯示，臨床實習前護生對化療藥物外滲造成最嚴重后果，回答正確者僅有19.6%[7]，提示臨床實習前的護士對化療藥物外滲防治知識知之較少。
2.2隨著制藥行業的迅猛發展，抗腫瘤藥品更新換代快，抗腫瘤新藥在臨床的應用極其廣泛，對腫瘤科護士提出了更高的要求。據調查有69.35%的護士急需新知識、新技能的培訓[8]。
2.3缺乏針對性的繼續教育。此次調查發現，85%以上的護士未參加過系統、全面的有關化療藥物外滲防治知識的培訓。目前我國護理繼續教育主要問題是在培訓前缺乏對受教育者進行學習需求分析，教育內容缺乏針對性[9]。
2.4對腫瘤專科護士培養重視不夠，國內做得比較好的護理專科有糖尿病、IUC、造口等專科，而針對腫瘤專科護士培訓剛起步。本次調查的210名腫瘤科護士均未參加專科資格認證培訓，可見加強腫瘤專科護士培訓非常重要。
3 對策
3.1 腫瘤科護士在校學習、崗前培訓、在職繼續教育內容中較少涉及化療藥物外滲相關方面的知識。本次被調查的210名腫瘤科護士有關化療藥物外滲防治知識主要來源于臨床實踐、工作經驗的總結，與VERITY[10]等調查發現英國倫敦地區只有27%的護士接受了應用化療藥物管理相關知識的崗前培訓，67%護士的化療藥物管理相關知識來自于臨床實踐的結果相似。必須加強有關化療藥物外滲防治知識的弱項知識的學習，提高全體腫瘤科護士的綜合素質，滿足日常的工作需要。
3.2 增加專科學習時間
結果顯示，每周專科學習時間1h以下者，與2-3h者對化療藥物外滲防治知識相差無幾，而專科學習時間在4h以上者的得分明顯高于2-3h者、1h者以下者，差異有統計學意義（p＜0.05）。劉希平[11]指出學習時間分配，直接影響學習主體的記憶過程。保證一定的學習時間是提高腫瘤科護士對化療藥物外滲防治知識掌握程度的前提條件，學習時間不足已經成為制約腫瘤科護士學習專科理論知識的主要影響因素。 3.3 關注知識弱項、拓展專業理論深度
調查顯示，腫瘤科護士對如何合理選擇穿刺血管的掌握程度最好，這與我省一直以來不斷強化護理操作培訓密切相關。對化療藥物皮膚毒性分度標準的掌握最差，這可能與專科性強，腫瘤科護士在校學習、崗前培訓、在職繼續教育內容中較少涉及化療藥物外滲相關方面的知識有關。根據木桶理論認為通過“補短”，以提高整體水平，必須加強有關化療藥物外滲防治知識的弱項知識的學習，提高全體腫瘤科護士的綜合素質，滿足日常的工作需要。張惠芹[3]等報道6例患者化療藥物外滲后，由于未得到及時或適當處理，導致滲漏損傷更加嚴重，給患者帶來極大的痛苦。因此，腫瘤科護士具備有效防治化療外滲的知識與方法顯得尤為重要，強化腫瘤科護士有關化療藥物外滲防治知識的弱項專科培訓刻不容緩。
3.4 開展腫瘤專科護士培訓，積極參加針對性的繼續醫學教育，可根據腫瘤科護士自身特點，采取多種在職學習方式，有計劃、分階段、分層次地講授腫瘤藥物外滲防治知識的新理論、新技術，使專科性、實用性和先進性相結合，提高腫瘤科護士對化療藥物外滲防治知識的掌握，培養具有豐富專業知識的腫瘤專科護士，提高腫瘤專科的護理質量。
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[關鍵詞] 抗腫瘤藥物；問題；對策
[中圖分類號]R956 [文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210（2009）02（b）-120-02
腫瘤是嚴重危害人類健康的惡性疾病，我國每年死于腫瘤疾病的患者有100多萬人，目前，已成為我國城市人口死亡的首要因素。抗腫瘤藥物市場是僅次于心血管和中樞神經系統藥物市場的全球第三大藥物市場，目前發展迅速，2004年全球銷售額為400億美元，2010年預期將增至600億美元，年增長率逾10%，在中國更是以17%的速度增長，而我國抗腫瘤藥物市場的增速一直高于醫藥行業的增速，預計未來我國抗腫瘤行業復合增長率將為26％[1]。但由于抗腫瘤藥物行業壁壘較高，市場份額主要被專業抗腫瘤藥物生產廠商占據，市場集中度較高。對于在研發實力處于絕對劣勢的國內制藥企業來說，非常有必要加強對市場的研究，做到“知己知彼”，以制定合適的對策。
1 我國抗腫瘤藥物市場存在的問題
1.1 國內仿制藥品居多，企業營銷模式陳舊
近年來，隨著國家藥品集中招標采購工作的深入進行，為了避開招、投標對抗生素等藥物的巨大沖擊，國內許多生產企業把抗腫瘤藥物作為新的發展方向，紛紛把資金投向抗腫瘤藥物的仿制。由于這種仿制缺乏自主知識產權保護，這樣容易造成同種藥物不同劑型或規格的仿制和每個抗腫瘤藥物都會有3～5個或更多企業在生產的兩種現象的出現。此現象的直接后果是所有制藥企業為了市場份額不惜代價，在全國各地招、投標中大打價格戰。這種陳舊的營銷模式不僅會造成生產企業努力降低成本、銷售企業加大市場投入、市場競爭無序的局面，而且引發個別醫生用藥不規范，將一些抗腫瘤藥盲目用于腫瘤患者術后的一線治療，極大浪費資源。
1.2 專利成為發展瓶頸，研發銷售脫節嚴重
近幾年，國外大型制藥企業在我國上市抗腫瘤新藥時就充分利用國家專利保護的法律權利，使得仿制在短期內無法進行。而這些新藥恰恰是腫瘤治療的新方向――分子靶向治療，如阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼，Gefinitib，ZD1839）、諾華公司的格列衛（伊馬替尼，Imatinib，Glivic）、羅氏公司的美羅華（Rituximab）、赫賽汀（Trastuzumab）等。未來腫瘤的治療方式可能會與現在高血壓、糖尿病相同，即患者可以在手術后長期口服某種靶向治療（非細胞毒性）藥物來獲得長期生存，而目前最常用的細胞毒性藥物將逐步淡出人們的視野，那時，國內制藥企業將面臨生存危機考驗。
1.3 醫藥市場競爭無序，存在行業不正之風
隨著市場經濟的成形，我國醫藥市場出現了一些新的變化。藥品購銷各個環節利潤分配不合理，加上同樣產品由多個廠家生產，迫使企業紛紛采取高定價、高讓利的促銷手段。近年來，醫院從藥品銷售企業進貨的讓利比例為藥價的18％左右，而從藥品生產廠家直接進貨的讓利比例已高達25％以上。藥品市場環境持續惡化，藥品價格持續攀升。隨著國家發改委降價政策的不斷深入，制藥企業的利潤不斷被壓縮，價格隨有大幅下降，但企業的競爭無序無明顯改善，行業不正之風依然嚴重。
2 促進我國抗腫瘤藥物市場發展的對策
2.1 加強新型抗腫瘤藥物的研究開發工作
加大對醫藥科研的投入，對具有自主知識產權的新藥研制給予支持，對于基礎性研究和為新藥開發服務的篩選中心及臨床試驗基地要加大投入力度，鼓勵和支持醫藥企業成為技術創新的主體，對企業用于研究開發共性、關鍵性和前沿性重大醫藥科技課題的資金投入，實行一定的稅收抵免優惠政策。且企業必須加強自身的創新能力，將創新與仿制適當地結合起來。在中藥抗腫瘤藥物的開發生產上，應該盡量按國際標準來要求自己，以利藥品的推廣使用。但我國新藥創制能力又不可能在近期內獲得突破進展的情況下，在相當長的時間內加強仿制或局部的創新仍是一個切合實際、行之有效的重要途徑。
2.2 加強藥品的營銷推廣工作
鑒于目前國內腫瘤藥品的種類、性能已于國外產品相差無幾，而對阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素、他莫昔芬以及紫杉醇類等制劑的進口額仍較大。因此對企業來說要加強市場營銷力度，可通過商業聯營（合作、共同體）的營銷模式，以商業公司的資金、品牌、品種、管理信息等資源為紐帶，抓住品種研發（買品種或合作）、委托加工、特許經銷等各個環節，實現物流從上而下、信息網狀流動的整體營銷體系。關鍵是選擇品種、選擇考核特許經銷商，與公司形成利益聯盟體系。可以充分發揮各自優勢，謀求共同發展。
2.3 加強資源整合，注重塑造企業品牌。
在產品創新方面，應突出優勢和重點。只有品牌才能給企業帶來巨大的利潤。因此，企業在不同發展階段，要充分運用企業、社會的有效資源，創立自主的品牌，這才是發展的立足之本。產品營銷、品牌營銷、文化營銷、服務營銷是當前藥品市場運營中的重點，相互之間具有相輔相成的作用。企業在不斷規劃和完善自身品牌建設的同時，要更加注重企業文化的發展，逐步完善終端網絡建設，直面消費者，提供更加全面的健康、教育、咨詢、用藥等方面的服務，將產品的文化內涵全面注入品牌形象之中，進一步提升企業和產品的美譽度。整合與品牌相關的一切溝通元素包括廣告、公關、直效營銷、CI，形成整合優勢，建立起企業與顧客維系不散的親密關系，謀求企業的更大發展。
2.4 關注政策導向，加強差異化策略
國家的政策導向，直接關系到國家對企業的扶持力度，政策優惠，一個具有全局意識的企業才能在未來的競爭中占得頭綢。“差異化營銷”這一創新性理念在業界已不是一個新的話題，不少企業已有過嘗試和摸索，并且大多已初見成效，企業和產品獲得了良好的口碑。在此基礎上，已取得一定成功的企業應將成功的經驗進一步擴展延伸，用水平營銷的觀念重塑、完善市場，使產品構架、格局分布和銷售文化一體化。
[參考文獻]
