時間：2023-06-05 10:16:09
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇生物免疫療法，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
克莉絲汀?克雷恩霍費爾（Kristin Kleinhofer）的抗癌故事始于七年前。最初，她的頭頂上悄悄長出一個針尖樣小凸點，她以為那是一個囊腫，沒有在意。但它不是。后來，克莉絲汀被確診為急性淋巴母細胞性白血病。
走運的是，她在2014年11月參加了美國弗雷德?哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）開展的一項稱作CAR-T療法的臨床試驗――研究人員運用轉基因技術改造她的免疫細胞，然后回輸到她體內，殺死癌細胞。
2016年2月，在美國科學促進會（AAAS）年會上，參與這項臨床試驗的免疫專家斯坦利?里德爾（Stanley Riddell）博士體驗了一回當“學術明星”的感覺，他公布的初步臨床試驗結果引起轟動：在29位接受治療的晚期急性淋巴細胞白血病患者當中，有27位患者病情有某種程度的緩解，有效率高達93%，其中超過一半的患者甚至完全緩解。
要知道，參與這項臨床試驗的都是晚期白血病患者，此前全都接受過化療等其他治療，并證明是無效的。
在基本無藥可救的狀態，僅剩幾個月的存活時間，CAR-T療法治療有效率竟高達90%以上，里德爾在評價自己的研究結果時，也稱“不可思議”。
同樣的治療方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者身上，有效率分別在80%和50%以上，表現也不俗。
近五年，包括CAR-T療法在內的免疫療法突飛猛進，以至于有業內專家稱，在未來五年內，免疫療法有望成為癌癥治療的“標準療法”。
美國賓夕法尼亞大學醫學院病理系終身教授卡爾?朱恩（Carl June）曾表示，一直以來，醫學界做出了很多醫治癌癥的承諾，現在，免疫療法正在將這些承諾變成現實。
癌癥治療史上最大的一次革命正在發生。 用自己的身體對抗癌癥
里德爾團隊人員從克莉絲汀的血液中提取出的T細胞，經過基因修飾后，能夠識別并干掉腫瘤細胞，這些“殺手”被派遣回克莉絲汀體內。
CAR-T療法中的“CAR”，有個拗口的名字，叫嵌合抗原受體，“T”是指T細胞，它是人體免疫系統中最優秀的“獵人”。
帶有這種“嵌合抗原受體”的T細胞如果發現癌細胞，不僅會殺死它，還會開始分裂，創造出一支滅癌大軍。
這一思路就是激活人體免疫系統，依靠人體自身的免疫機能去消滅癌細胞和腫瘤組織。
回輸T細胞的過程大約一個小時，克莉絲汀回憶，當時她在腦海中想象，這些細胞像游戲里的吃豆人一樣，去吃光自己體內的癌細胞。試驗結果顯示，通常需要30天到60天后，很多患者體內的癌細胞就消失了。
在絕大多數癌細胞剛出現的時候，人體的免疫系統就會識別并清除它們，將之扼殺，這就是身體的“免疫監控”。然而，總有極少數癌細胞進化出“偽裝”能力，掌握一套逃脫免疫系統識別的辦法。
人類嘗試多種辦法來截殺癌細胞，皆不盡如人意。最直接的方式是手術切除，可一旦癌組織沒有切除干凈，就會復發;放射療法和化學療法威力強大，但殺死癌細胞的同時，會消滅大量正常細胞，殺敵一千，自損八百。
消滅癌細胞，又不會傷害健康細胞的“靶向藥物”，在近些年問世，遺憾的是，絕大多數靶向藥物在使用一段時間后，療效明顯下降，原因在于狡猾的癌細胞只要在靶向位點稍微發生一點基因變異，就能躲過靶向藥物的攻擊。 一名6歲的白血病患兒小磊（化名）接受cAR一T細胞免疫療法。圖/cFP
克莉絲汀經歷的免疫療法似乎解決了以上缺陷。科學家認為，CAR-T療法和檢查點阻斷藥物一起，將共同引領新一代免疫抗癌革命。
免疫系統不但能夠被激活，也會被抑制。免疫系統在發動大規模攻擊之前，需要經過一些被稱為免疫檢查點的“關卡”，通^后才能發起“戰爭動員”，以防攻錯目標。也就是說，這些檢查點決定著T細胞的活化還是抑制。
癌癥能夠發病的原因，可能就在于癌細胞竊取了“口令”，將免疫系統一直卡在檢查點，使其無法被激活。如此一來，醫生可以通過阻斷這些檢查點，以釋放免疫系統的活力。
科學家已經發現CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種抗體，可卡住免疫系統。其中，PD-1和PD-L1能夠特異性結合，一旦發生，T細胞便會進入無應答狀態，失去獵殺癌細胞的功能。
2011年，第一個針對“檢查點阻斷”的免疫治療藥物Yervoy獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，目前已有5種以上的腫瘤免疫治療藥物在美國上市，廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。 需要更多的驚喜
在加入免疫療法前，克莉絲汀曾經歷過兩年化療，病情得到緩解。但好景不長，一年半后癌癥復發，且惡化的速度比以前更快。此時，常規的放療和化療都不再適用。
FDA規定，腫瘤患者只有在標準療法失敗后，才可以考慮一種新的治療方法。克莉絲汀因而能夠參與到CAR-T療法的臨床試驗。加入CAR-T療法的都是癌癥晚期或者其他治療方法無效的患者。
理論上講，腫瘤在早期階段體積較小，患者的免疫系統也相對更健康，免疫療法應該能夠發揮更積極的效果;而那些接受過放療、化療的患者，免疫細胞被大量殺死，直接影響治療效果。
不過，免疫治療還沒能成為一線的用藥和治療，是因為CAR-T療法、檢查點阻斷藥物都面臨著關鍵性的難題。同其他治療方法相比，科學家對免疫療法的研究尚未透徹，患者想便利地接受免疫治療需要時日。
“CAR-T療法在一些患者中有不良反應，但大多數患者的不良反應是可控的?！崩锏聽柛嬖V《財經》記者。
在前述臨床試驗中，29位接受治療的癌癥患者當中出現好幾例嚴重的全身過敏反應，最終導致兩名患者死亡。盡管這些患者本來就是不治之癥，但這畢竟屬于嚴重的不良反應事件，需要更多研究搞清楚原因。
在接下來的試驗中，里德爾打算減少T細胞的數量，預期能降低不良反應的程度。
至少在克莉絲汀的感受中，CAR-T療法的不良反應比她曾經接受的化療要小得多?；熥屗L期處于疲勞狀態、皮膚膿腫、心臟也受損。在CAR-T細胞輸注后，她高燒五天，血壓也在下降，伴隨著發熱、打顫、全身酸痛。當她早上醒來時，病號服都被汗水濕透。
好在這種痛苦是暫時的。一星期后，她感覺恢復得很好，甚至去逛了西雅圖的幾個著名景點。
除了不良反應，治療癌癥種類的局限性，是免疫療法面臨的另一大問題。
從理論上說，檢查點阻斷藥物應該是對多種癌癥都有效的廣譜藥，但現實是，它目前只對一些癌癥種類的一部分患者有效果，對霍奇金淋巴瘤有效率接近90%，然而在消化道腫瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率僅30%左右。
此外，對卵巢癌、結直腸癌、胃癌和胰腺癌等實體瘤，檢查點阻斷藥物也不那么好用。
這說明，對檢查點阻斷藥物的研究尚未完全成熟?！拔磥頃行碌拿庖邫z查點被發現?！崩锏聽栒f。
CAR-T療法無論在美國還是中國，都未正式通過批準。從2010年CAR-T療法第一次臨床試驗以來，絕大多數臨床研究都針對白血病的治療，缺少其他實體腫瘤的試驗數據，如何推廣到其他種類的癌癥，是一個重要挑戰。
不過，FDA對CAR-T療法給予了優先評估的待遇。里德爾估計，由于在白血病治療的“突破”，可能會讓CAR-T細胞較快被批準，“在2017年，CAR-T細胞將被批準用于治療B細胞急性白血病，在此后某個時間，會被批準用于治療某些類型的淋巴瘤”。
醫學界和產業界都在努力將免疫療法推向一線治療，也就是在患者剛發現患癌時，就嘗試使用免疫治療。
2016年10月25日，一個標志性的時刻來到：免疫藥物Keytruda被FDA批準，用于一線治療肺癌。這宣告肺癌治療正式邁進了免疫時代。
免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療，而可以直接使用免疫藥物。
美國諾華制藥公司癌癥新藥開發部資深研究員李治中告訴《財經》記者，免疫治療藥物的興起，使醫藥界對靶向藥物沒有以前那么狂熱了。以后追求的是混合療法，即靶向藥物+免疫治療。 中國的競爭者
奧巴馬在自己任期內的最后一次國情咨文演講中，倡導投入更多資源對抗癌癥，主攻免疫療法。
免疫療法的興起將逐漸改變癌癥的治療方式，它吸引著越來越多的研究機構、制藥企業以及生物公司投入進來。
專門投資醫療健康領域的Leerink Partners公司預測，全球腫瘤免疫治療市場規模到2020年將達167億美元，2025年將實現超2倍增長，達到361億美元。其中，抗非小細胞肺癌藥物占據大約50%的市場份額。
CAR-T療法的研發十分熱鬧，全球多個醫療機構、研發類公司聚焦于此。但受限于臨床研究患者數目，均處于實驗室階段。
據才金資本創始合伙人宮惠珉觀察，在臨床試驗上取得效果后，憑著技術再融資，“從商業上還不是很成熟”，生產成本和復雜性都可能直接限制CAR-T療法的市場容量。
中國市場尚沒有癌癥免疫治療藥物獲批。無論成藥在手的國外制藥巨頭，還是快馬加鞭的國內公司，若能在中國市場拔得頭籌都意義重大。
中國有眾多的創新型醫藥公司加入了癌癥免疫治療藥物的研發競賽。國家藥審中心首席科學家何如意曾表示，現在國內有幾十家企業都在做這類藥物的研發，這種熱情是別的國家比不了的。
百濟神州（北京）生物科技有限公司研發的PD-1單抗腫瘤免疫藥物“BGB-A317”，在進行晚期實體瘤的臨床I期試驗，它與國外已經上市的兩種PD-1抗體藥相比，設計上有顯著差異性，即通過生物工程技術特異性去除了某個受體的結合能力。
百濟生物藥研發總監李康博士曾表示：這一設計可能會在一部分腫瘤中顯示出優勢。當然，這種差異能否轉化成臨床用藥上的優勢，有待證實。
通過臨床試驗數據網站Clinicaltrials.gov查詢，截至2017年3月30日，全球注冊的關于CAR-T的臨床試驗有310項之多，其中中國研究者貢獻89項：2015年共有15項，2016年注冊49項，2017年前三個月新增10項，中國的臨床研究增長勢頭迅猛。
不過，國內的諸多研究都處于臨床前研究和臨床試驗階段，距離通過審批上市遙遠，且沒有明確的時間表。
可是，國內已經出現細胞免疫療法被濫用的現象。
2016年5月，21歲的癌癥患者魏則西在武警北京總隊第二醫院（武警二院）接受生物免疫療法治療后，醫治無效死亡。事件引發了廣泛、多視角的爭論與交鋒。
單從技術迭代的角度看，CAR-T療法屬于免疫細胞療法的第四代技術;武警二院所采用的CIK-DC療法屬于免疫細胞療法的第二、三代療法，美國也曾開展過臨床研究，可惜沒有大規模臨床試驗證明其有效，美國已鮮有開展相關的研究。
在中國，有一批機構在缺少大規模、正規的臨床試驗的情況下，直接開始推廣已經過時的免疫療法，并收取高額費用。
2016年5月4日，國家衛生計生委明確要求細胞免疫治療須停止應用于臨床治療，而僅限于臨床研究。
歷經這場風波，免疫治療的名聲在一定程度上受損，但免疫治療進入中國是大菟趨。
一個利好消息是，國家食藥監總局啟動了進口藥審批的變革。3月17日，《關于調整進口藥品注冊管理有關事項的決定（征求意見稿）》，簡化境外未上市新藥進入中國的多項限制。比如鼓勵境外未上市的新藥經批準后在境內外同步開展臨床試驗，并取消進口藥應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可要求的限制。
【關鍵詞】早產兒;呼吸機相關性肺炎;口腔免疫療法
接受機械通氣的早產兒呼吸機相關性肺炎(VAP)發生概率較高，是造成患兒死亡的主要原因［1］。早產兒由于口腔自凈能力低，口腔黏膜薄嫩，易受損傷和發生局部感染，因此做好機械通氣患兒口腔免疫干預十分重要?？谇幻庖忒煼ㄖ赣脽o菌棉簽蘸取少量的初乳(通常為0．2ml)，涂抹于患兒的口腔兩頰，通過口腔黏膜吸收達到免疫效果。初乳中含有豐富的細胞因子和免疫制劑，可提供抑菌、殺菌、調節免疫、抗感染等保護作用［2］。為此，本研究觀察口腔免疫療法對早產兒VAP的影響，現報道如下。
1資料與方法
1．1一般資料
選取我院2018年1月至2019年1月接收的早產兒120例作為研究對象，納入標準:符合早產兒診斷標準;出生體質量1．5～2．5kg;出生后24h內入院;需經氣管插管接呼吸機輔助通氣。所有家長自愿簽署知情同意書。排除標準:患兒存在嚴重威脅生命的疾病(如嚴重的心臟病等)，且預計存活時間＜7d;母親存在下列情況之一，即不能提供初乳者，患有活動性結核、艾滋病、肝炎，正在接受放射性治療或化療，母乳檢測巨細胞病毒(CMV)陽性;患兒存在本次入院期間需進行外科干預的疾病［3－4］。剔除標準:中途退出放棄研究者。隨機等分為3組，對照組1:男22例，女18例;胎齡29～37周，平均(34．22±1．56)周;體質量1．3～5．2kg，平均(2．69±0．45)kg。對照組2:男20例，女20例;胎齡28～38周，平均(34．36±1．42)周;體質量1．2～5．1kg，平均(2．70±0．41)kg。試驗組:男21例，女19例;胎齡29～38周，平均(34．61±1．44)周;體質量1．4～5．0kg，平均(2．68±0．47)kg。3組患兒性別、胎齡、體質量比較差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。
1．2方法
120例患兒均經氣管插管接Stephanie小兒呼吸機輔助呼吸，采用靜脈營養、藥物治療等常規治療措施;由護理人員協助患兒取半坐臥位，抬高暖箱或者調高搶救臺床頭30°，根據患兒情況吸痰，規范吸痰流程，嚴格執行手消毒［5］及無菌操作原則。2h為患兒翻身、叩背1次，患兒取俯臥位通氣，必要時應用新生兒面罩制作的叩背器為其叩背;2h添加1次濕化水，每天更換濕化罐與濕化水，其中濕化水應用滅菌注射用水;每2h清除1次患兒呼吸機冷凝水，同時放置含氯消毒液(500mg/L)的冷凝水收集桶，加蓋;每天擦拭搶救臺、監護儀、暖箱以及呼吸機等設備，呼吸機管路每周更換1次;留置胃管患兒，必須2h及鼻飼前回抽胃內空氣，避免影響通氣效果、發生胃食管反流等情況;密切觀察患兒生命體征，若有異常及時匯報醫師［6］。對照組1采用0．9%氯化鈉溶液進行口腔護理，對照組2采用5%碳酸氫鈉溶液進行口腔護理，兩組均由護理人員洗手后應用無菌棉簽蘸取0．9%氯化鈉溶液或5%碳酸氫鈉溶液擦拭患兒口腔;擦拭順序:頰黏膜、牙齦、硬腭、舌面、舌下;每3h1次，持續72h。試驗組給予口腔免疫療法:護理人員洗手后從冷藏室取出儲奶袋，使用1ml注射器抽取0．2ml初乳，放置于室溫條件下5min，使用低負壓將早產兒口腔淤積分泌物輕柔吸出，然后取初乳0．2ml，用無菌棉簽蘸取初乳擦拭口腔，擦拭順序:頰黏膜、牙齦、硬腭、舌面、舌下，每3h1次，持續72h。
1．3觀察指標
觀察3組患者口腔護理72h后口咽部分泌物及氣管導管分泌物陽性率，以及口腔感染率、VAP發生率?？谇桓腥?參考《實用口腔內科學》，口腔黏膜有水腫、紅斑、鵝口瘡、潰瘍、水腫、糜爛則判斷為口腔感染。VAP［6］:若體溫高于37．5℃，胸片有新的或進行性肺浸潤，肺部可聞濕啰音，呼吸道分泌物細菌培養為陽性(檢出克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌或者葡萄球菌等)，WBC＞10×109/L，CRP＞8mg/L即可診斷?；純荷蠙C1h內、72h后及撤機時采集口咽部分泌物、氣管導管分泌物，應用一次性無菌咽拭子擦拭咽部深處分泌物，應用無菌吸痰管，于下呼吸道取分泌物，采集完成20min內送檢，以上操作均在無菌操作下完成［7］。
1．4統計學處理
采用SPSS19．0統計學軟件，計數資料的比較用多樣本的χ2檢驗。檢驗水準α=0．05。
2結果
2．13組患兒細菌培養情況比較
試驗組口咽部分泌物陽性率、氣管導管分泌物陽性率分別為2．50%，2．50%，低于對照組1和對照組2，差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表1。
2．23組患兒口腔感染、VAP發生率比較
試驗組口腔感染、VAP發生率分別為2．50%，2．50%，低于對照組1和對照組2，差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表2。
單細胞基因組測序
隨著微流控技術、罕見細胞分離技術以及對單基因組破譯能力的提高，單細胞基因組測序研究于2012年悄然崛起，并有望于2013年獲得重大突破。
多數的基因組測序是通過提取大量細胞中的DNA后進行的。為了獲得足夠的DNA進行測序，通常需要數以千計、甚至數以百萬計的細胞。這種測序方法，忽略了細胞與細胞之間的差異。而這些差異對于控制基因表達、細胞行為和藥物反應有可能是至關重要的。近年，科學家們發明了一種可以對一個細胞進行基因組測序的單細胞基因組測序技術，實現了從生命活動的最基本單位——細胞這個層次，去研究生物的生長、發育、生殖、遺傳和變異等過程。如今，在微生物生態學、癌癥基因組、法醫學、微量診斷和遺傳印記等研究中，單細胞基因組測序技術使其研究和檢測更深入、更細致，從而帶動基礎科學新的發現，也將給人類對抗疾病、保障健康和提高生命壽命和質量帶來很多新的機會。
單細胞基因組測序技術的建立需要兩個必備條件：一是高質量的全基因組擴增技術，二是高通量低成本的測序技術。2012年元月，測序巨頭們幾乎同時推出了新一代測序儀，為單細胞基因組測序提供“利器”。在這一年里，幾乎每個星期都有重要成果在頂級期刊發表。
美國斯坦福大學醫學中心的研究人員借助單細胞基因組測序技術首次對源自一名男性的91個細胞的全部基因組進行了測序，發現許多新的重組熱點和與間接方法發現的相一致的比率。隨后他更深程度地測序了8個足以確定突變率。這將有助于了解自然發生的個體遺傳突變，對于不孕不育癥的研究具有重要意義。
美國艾伯特愛因斯坦醫學院的研究人員在2012年冷泉港的基因組生物學會議上報告說，對近200個細胞進行的測序，估算出捐精給他們的男子的重組率。研究者發現每個細胞平均有24.5個重組事件，與來自間接實驗的結果相一致。
加拿大英屬哥倫比亞大學等處的研究人員研發出了一種稱為Strand-seq的新型測序方法，這種單細胞基因組測序新方法能分別對單細胞的雙親DNA模板鏈進行測序，獲得高分辨率的姊妹染色體交換圖譜。在細胞分裂過程中，當雙螺旋解旋后，兩條染色體上的遺傳信息偶然會出現交換，如果這樣的交換水平不斷提高，也就是DNA損傷和癌癥的一個標志，那么傳統的基因組測序方法就無法檢測出來。利用Strand-seq方法，研究人員可以完成單鏈DNA測序，并發現了首個基因組壓力和不穩定性的痕跡。這種方法能來捕捉DNA一條鏈上的信息，并且能令研究人員對親本DNA模板鏈進行單細胞基因組測序。
目前，單細胞基因組測序仍然處于不成熟的階段，在技術上和成本上還遠沒有達到大規模應用的地步。但我們有理由相信：在2013年，單細胞基因組測序有望揭示更多信息，如了解癌細胞如何在腫瘤內變化以及每個細胞內“定居”著多少版本的基因，相關技術有望用于癌癥診斷。在不遠的未來，單細胞基因組測序將會使組織器官內細胞基因組的異質性研究、干細胞的異質性研究、生殖細胞的遺傳重組研究和胚胎的植入前遺傳學診斷研究更加精準。
NO.2
“普朗克”衛星
探測宇宙微波背景輻射
宇宙微波背景輻射（又稱3K背景輻射）是一種充滿整個宇宙的電磁輻射。目前科學界普遍認為，宇宙誕生于距今137億年前的一次大爆炸，微波背景輻射是大爆炸的“余燼”，它均勻地分布在整個宇宙空間。更精確地觀測宇宙微波背景輻射，對于揭開宇宙形成和演變等宇宙奧秘至關重要。為此，宇宙背景輻射的發現與類星體、脈沖星、星際有機分子一道，并稱為20世紀60年代天文學“四大發現”。美國貝爾實驗室的工程師阿諾·彭齊亞斯和羅伯特·威爾遜也因發現了宇宙微波背景輻射而獲得1978年的諾貝爾物理學獎。
根據1989年11月升空的宇宙背景探測者（簡稱COBE）測量到的結果，宇宙微波背景輻射譜非常精確地符合溫度為2.726±0.010K的黑體輻射譜，宇宙背景輻射具有高度各向同性，溫度漲落的幅度只有大約百萬分之五。2006年，負責COBE項目的美國科學家約翰·馬瑟和喬治·斯穆特因對“宇宙微波背景輻射的黑體形式和各向異性”而獲得諾貝爾物理學獎。
2003年，美國發射的威爾金森微波各向異性探測器對宇宙微波背景輻射在不同方向上的漲落的測量表明，宇宙的年齡是137±1億年，在宇宙的組成成分中，4%是一般物質，23%是暗物質，73%是暗能量。宇宙目前的膨脹速度是每秒71公里每百萬秒差距，宇宙空間是近乎于平直的，它經歷過暴脹的過程，并且會一直膨脹下去。
為了精確探測宇宙微波背景輻射，歐洲航天局于2009年5月14日發射升空“普朗克”探測衛星。這顆以德國物理學家馬克斯·普朗克的名字命名的衛星，攜帶了一系列高靈敏度儀器，能夠對宇宙微波背景輻射進行深入探測。“普朗克”衛星的靈敏度是“威爾金森微波各向異性探測器”的10倍。“普朗克”衛星具有更高的角分辨率，比“威爾金森微波各向異性探測器”高2.5倍，比“宇宙背景探測器”高了50多倍。該衛星可繪制宇宙微波背景圖，角分辨率在10弧分以上，能確定宇宙的空間曲率，并能分辨某處天區中百萬分之一度的溫度差異，而且繪制的宇宙微波背景圖能夠自動將來自銀河系和河外星系的光譜輻射從宇宙背景信號中去除。2013年，“普朗克”衛星將對宇宙微波背景輻射進行迄今最精確的繪圖，以更高的精度檢測現在的宇宙學理論，并可能發現證據補充或修正“大爆炸”理論。
NO.3
人腦連接組計劃
人腦連接組計劃是美國國立衛生院資助的一個為期5年的科研項目。該計劃投資3850萬美元，于2010年正式啟動，華盛頓大學等4所大學承接了這個艱巨任務。
人腦連接組計劃旨在通過腦成像技術（主要是靜息態功能磁共振成像，彌散磁共振成像，傳統的腦電圖、腦磁圖等作為補充），掃描1200名健康成年人（其中包括300對雙胞胎）的大腦，比較他們大腦各區域神經連接的不同，以及如何由此導致認知和行為方面的個體差異，最終描繪出人類大腦的所有神經連接情況和功能、結構“圖譜”。這一計劃不僅樣本量非常大，而且使用比較先進的技術。當然還少不了問卷、行為、基因測序等，進行綜合研究。這是目前腦成像界最大的項目了。
人腦連接組計劃可以幫助人們全面細致地刻畫大腦內部的組織模式，改變長久以來大腦的研究方式，即不再將大腦視為數量巨大的離散的解剖單元或者化學物質的集合體，而是由彼此縱橫交叉相互連接的神經元細胞構成的復雜統一體。整個大腦連接圖就像地圖一樣，也包括交通樞紐、交通要道等，這些區域的不同可能會帶來明顯的個體差異。
2013年，人腦連接組計劃有望取得重要進展。一旦采集到的所有數據被公開，研究者可以更全面地了解整個人腦的結構和功能，進一步推動腦、行為認知等方面的深入研究。
NO.4
探索南極冰下世界
2012年2月5日，俄羅斯科考隊員經過十幾年努力，鉆透3769米冰層，觸及覆蓋在南極冰川下超過2000萬年的巨大淡水湖，這也是人類首次鉆開南極冰下淡水湖。這一消息的，引起世界各國科學家，尤其是極地科學家們極大的關注和濃厚的興趣。
從發現到觸及南極冰下最大的淡水湖，俄羅斯研究人員花了近20年。早在1994年羅馬召開的第23屆國際南極研究科學委員會會議上，俄羅斯研究人員卡皮茨亞博士就宣布，在俄羅斯南極內陸考察站“東方站”的冰蓋之下約4000米深處，發現了一個巨大的湖泊，命名為東方湖。
南極冰下淡水湖是由冰凍圈-水圈-生物圈-巖石圈組成的低溫大約零下30攝氏度）、高壓（大約350大氣壓）、低營養輸入和黑暗的封閉系統，冰下湖已經被冰封了2000萬年之久，擁有獨特的與世隔絕的環境，是一個天然實驗室。可用于研究生命如何適應極端環境以及如何在這種環境下進化。例如，在南極冰雪中和冰下淡水湖中可能存在的主要是菌類微生物，而且處于休眠狀態，但可能仍具有生物活性或本來就存活著。研究這些細菌的種類和群落結構的多樣性，可能獲得生命起源的多樣性，并揭示不同地質條件下地球生物的演化規律。
科學家猜測，如果東方湖中有生命存在，那也只能是極端微生物。是一種適合生存于極端環境中的生命形態，它可以耐得住極端高壓、永恒的嚴寒、低營養輸入、高濃度氧氣以及無陽光等各種極端情況。研究這些細菌的種類和群落結構的多樣性，可能獲得生命起源的多樣性，并揭示不同地質條件下地球生物的演化規律。據悉，俄羅斯計劃在2013年的南極夏季，將一個水下機器人送入湖中采集湖水樣本和湖底沉積物樣本。到那時，神秘的南極冰下世界將有更多的奧秘被揭開。
NO.5
腫瘤免疫療法
腫瘤免疫療法是一類應用細胞生物學和分子生物學手段對患者自身的免疫細胞進行活化增殖，提高抗腫瘤活性，由免疫的力量抑制或殺滅腫瘤細胞，從而抑制腫瘤生長的治療方法。它是繼手術療法、放射療法、化學療法、中醫療法之后，近幾年國際上最新采用的一種新型腫瘤治療方法。
腫瘤免疫療法根據是否主動促進機體抗腫瘤免疫應答分為主動免疫治療及被動免疫治療；前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細胞和細胞因子等。腫瘤疫苗包括細胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過提取腫瘤抗原進行免疫接種，從而促進機體抗腫瘤特異性免疫應答。
腫瘤免疫療法的優點在于：被激活的人體自身免疫活性細胞不僅能夠直接清除體內的殘存腫瘤細胞，而且能夠提高機體的整體免疫功能，同時還能把患者個體特異性的腫瘤抗原信息傳遞給體內腫瘤免疫殺傷細胞。免疫細胞能夠正確區別正常細胞和腫瘤細胞，不傷害人體的正常細胞和生理機能，避免了放療、化療給病人造成的不良反應，適合于各種病程、各種體質的腫瘤人群。
腫瘤免疫治療既可以獨立治療腫瘤，又可以與放療、化療、手術配合應用，具有獨特性，為腫瘤的治療開辟了新途徑。即先用常規的療法清除大量的瘤細胞，再用免疫療法清除殘留的腫瘤細胞，可獲得較好的療效，并能減少化療、放療的副作用、增強機體的免疫功能。目前在臨床中免疫療法已被成功應用于前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療，顯著提高患者的生存質量。
近年來，腫瘤免疫治療領域產生了許多重大的事件，如2010年4月美國FDA批準了dendreon公司研發的世界上第一個癌癥治療性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）用于無癥狀或微小癥狀、去勢抗性的轉移性晚期前列腺癌的治療；2011年3月又批準了易普利姆瑪（ipilimumab）用于晚期轉移性黑色素瘤的治療，易普利姆瑪是一種單克隆抗體靶向藥物，能有效阻滯一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，該分子對機體免疫系統發揮負調控作用，常會削弱機體免疫系統殺死癌細胞的能力。
細胞療法是目前腫瘤免疫治療研究的前沿和熱點，是一種非常個體化的腫瘤免疫治療方式，常需要利用患者自身的免疫細胞，通過對自身的免疫細胞進行體外擴增、修飾或改造后再回輸至患者體內，實現抗腫瘤的目的。
NO.6
植物基礎研究
植物基礎研究有望在2013年獲得多項新成果。首先值得關注的是生物燃料植物的研究與利用，如利用微藻生產生物燃料。微藻是一種浮游的光自養微生物類群，廣泛存在于海洋、湖泊、河流等水體環境中，其中有很多藻種在特定環境條件下，可以積累大量的油脂產物，用于生物柴油生產。藻類的一大優勢是它不會爭奪糧食作物的土地。其另一特點在于光合作用效率高，易于規?；囵B，且能夠積累多種能源物質。此外，微藻生長周期短，細胞繁殖速度快，單位面積產量是油料植物的數十到數百倍以上。
2012年7月，法國大型生物技術公司Cellectis宣稱：到2013年1月，公司將證明基因組改造能使用微藻來制造第三代生物燃料。目前，Cellectis公司應主要證明其技術在藻類植物中的有效性。Cellectis公司研發了能夠干預DNA的分子剪刀，通過此分子剪刀，能夠改變或更換疾病突變載體基因，并改變植物機體。
據海藻生物燃料組織統計，目前美國有 60 家對海藻進行基因工程改造的公司，藍寶石公司是同類企業中最有發展前途的公司之一。公司創始人兼 CEO杰森·派爾是分子生物學家。2007 年，派爾和他的團隊開始從近 40 種產油海藻入手，從那以后他們對 10 萬種海藻進行了基因工程改造。他們的目標是迅速分離出那些產油量極高的海藻種類。
另據物理學家組織網2013年1月8日報道，美國加州大學戴維斯分校的化學家最近通過基因工程對藍藻進行了改造，使其能生產出2，3丁二醇，這是一種用于制造燃料和塑料的前化學品，也是生產生物化工原料以替代化石燃料的第一步。相關在2013年1月7日的美國《國家科學院院刊》上。研究小組利用網上數據庫發現了幾種酶，恰好能執行他們正在尋找的化學反應。他們將能合成這些酶的DNA引入了藍藻細胞，隨后逐步地構建出了一條“三步驟”的反應路徑，能使藍藻將二氧化碳轉化為2，3丁二醇。
另一個值得關注的是轉基因作物。據了解，目前世界各國已累計批準21種轉基因作物商業化應用，涉及100多個轉化體，13類目標性狀，其功能大致可以分為兩類：第一類著重于發展抗性轉基因，例如抗除草劑、抗蟲、抗旱、抗鹽堿和抗寒等；第二類側重于改變作物的品質，比如增加營養、提高食品的醫療保健功能等，以及作為工業、藥物、能源原料。
值得注意的早期信號
前列腺癌是一種進展比較迅速的惡性腫瘤，有資料表明，如果得不到早期診治，從發現癥狀開始，平均存活期只有3～5年。實際上，前列腺癌出現癥狀時多半已不屬于早期，而且因癌腫長大阻塞膀胱出口和壓扁尿道，會出現尿頻、夜尿增多、排尿困難以及血尿等癥狀，與前列腺增生的臨床表現相似，容易誤診為前列腺增生癥。另外，前列腺癌很早就可發生轉移，出現的轉移癥狀有時竟會比局部癥狀更明顯，甚至還可能早于局部癥狀。部分病例以轉移癥狀就診，表現為腰骶部、髖部疼痛，坐骨神經痛，鎖骨上或皮膚腫塊，咳嗽，咯血，胸痛等。至晚期還會出現食欲不振、消瘦和貧血。因此，前列腺癌的早期診斷相當困難。
那么，在前列腺癌尚未出現局部癥狀和轉移癥狀之前，是否存在著早期“信號”呢?以下一些因素值得警惕，但并非前列腺癌所特有。
(1)不明原因的乏力、消瘦。
(2)難以解釋的發熱。
(3)肛管及直腸內酸脹不適或隱痛。
(4)排尿躊躇，有尿不盡感。
(5)尿頻及夜尿增多。
(6)疼痛或血精。
出現上述癥狀的老年男子應警惕前列腺癌，要盡早去醫院進行檢查。
直腸指檢――前列腺癌早期診斷的重要手段
直腸指檢是一項簡單易行又基本沒有損傷的臨床檢查，在前列腺癌的早期診斷中十分重要，其準確率可達50％以上。許多學者主張對中年以上男子進行定期檢查。
直腸指檢對于前列腺早期腫瘤的篩查有非常重要的價值。據統計，若腫瘤浸潤至包膜，直腸指檢的發現率可達70％以上，即使腫瘤只局限在包膜內，直腸指檢也可檢出25％。因此，對于中老年人，定期給予直腸指檢，將使許多患者能得到早期診斷和徹底治愈的機會。
當然，確診前列腺癌尚需要做超聲波檢查、放射學檢查、CT檢查、MR／檢查、前列腺癌的針吸細胞學檢查、前列腺癌的活體組織檢查等。
前列腺癌診療的新方法
在前列腺癌治療的具體方法上，除了手術、內分泌抗雄激素治療、化療、放療和冷凍消融治療以外，醫學界仍然在進行新的探索，其中介入療法、免疫療法顯示出一定的威力，而基因療法也在深入研究中。
所謂介入療法是采用動脈內插管，向通往腫瘤的血管內灌注化學抗癌藥物，并將該血管栓塞。介入治療的目的有兩個：一是利用灌注的抗癌藥物殺滅腫瘤細胞和腫瘤組織；二是將血管栓塞，阻斷腫瘤的血液供應，使腫瘤最終因缺氧和缺乏營養而壞死。目前這種治療是將專用的導管插入主動脈與髂內動脈的分叉處，灌注的藥物有順鉑、絲裂霉素、5-FU等；所用的血管栓塞物是明膠海綿等。該療法適用于晚期前列腺癌已經無法手術而其他療法又效果欠佳者。
免疫療法并不神秘，在人類與傳染性疾病作斗爭的過程中，免疫療法已屢建功勛，既往在腫瘤治療領域也有所應用。免疫療法有兩種形式，一種是非特異性免疫，也就是采用一些通用的免疫制劑對抗癌癥。常用的有干擾素、白細胞介素、轉移因子等。這些免疫制劑在治療其他腫瘤中也在使用，對前列腺癌也有一定的作用。另一種是特異性免疫，需要通過特殊手段，制造出專門針對前列腺癌的免疫制劑，例如研制出前列腺腫瘤疫苗，接種在癌癥患者身上治療前列腺癌，為此科學家正在不斷地努力。
基因療法是一種令人期待和鼓舞的療法，隨著人類基因圖譜繪制的成功完成，生物醫學工程領域的科學家正在加快速度，想方設法，力圖改變人體的致癌基因，用健康基因置換致癌基因；或者改造癌癥基因，使它們“改邪歸正”。我們完全有理由相信，在不久的將來，基因療法將給癌癥治療帶來全面突破，也將使治愈前列腺癌甚至所有的腫瘤成為可能。
兩個重要提示
背景提示
據預測，2005年全球的治療性疫苗的銷售額將達到9000萬美元，2006年為1億美元，2007年猛增到5.85億美元，2008年為12.65億美元，2009年為20.75億美元，2010年將達到42.9億美元。
由于治療性疫苗的創新性特點，它們將是高價入場券的產品，并且其市場及其增長將與創新性處方藥的審批相似，但與預防性疫苗的審批不相同。一旦治療性疫苗加入全球疫苗市場，其市場價值將成倍增長。在全球治療性疫苗市場中，美國是的最大市場，其次是歐洲。據業內人士統計，目前全球有65家生物技術公司正在研發治療性疫苗，產品達167個。
據估計，在所有的癌癥病人中約33％能夠接受治療性疫苗的治療，并且每種病人可接受治療性疫苗治療的比例各不相同，其中黑素瘤病人為45％，淋巴癌病人為32％，肺癌、乳腺癌和前列腺癌病人均為26％。
治療性疫苗的應用
腫瘤仍然是治療性疫苗的最廣泛研究治療領域，其次是艾滋病和其他病毒性感染疾病，如EB病毒、肝炎、單純性皰疹病毒、人瘤病毒、和白念珠球菌、多發性壞死、銀屑病等。此外，處在早期臨床研究階段的治療性疫苗治療的疾病包括多發性壞死，風濕性關節炎，和狼瘡，甚至還包括藥物(例如可卡因、尼古丁等)成癮等。
用于開發治療癌癥和病毒感染的治療性疫苗的方法有多種。對于癌征和病毒感染這兩種病癥，治療的目標相同：即對入侵機體免疫系統的腫瘤或病毒抗原誘導免疫原性反應。目前上市的所有治療性疫苗和有望在2009年底上市的所有接近臨床（臨床III期試驗及其以上）的候選疫苗都是用于治療癌癥的。本文主要集中在有希望投入臨床使用的治療癌癥的疫苗，包括自體和同種異體基因的疫苗與單克隆抗體及其可能上市的時間，以及各領域面臨的主要挑戰。
自體疫苗
自體疫苗可能包括絕大多數正在開發的治療性疫苗的類型。在自體疫苗治療過程中，每一名病人都是用從他/她自身的腫瘤細胞中提取的疫苗進行治療的，是真正的個性化療法。因為盡管對某一腫瘤有多種特異性抗原（例如前列腺腫瘤中的前列腺特異性抗原[PSA]），每一名腫瘤病人同樣還提呈對自己獨特的某些抗原。
自體疫苗的開發包括三個主要的步驟：第一，從病人體內捕獲抗原提呈細胞（例如從手術切除的腫瘤提取）；2、對捕獲的抗原提呈細胞進行處置，以增加其免疫原性；3、將經處置的細胞重新接種到病人體內。結果，每一名病人都用對其專門生產的個性化治療性疫苗。
即將出現的一個自體疫苗是Dendren公司的Provenge ，該疫苗為用于治療前列腺癌的疫苗。該疫苗是將樹突細胞祖細胞與一種由前列腺烷酸磷酸酶（PAP）與粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）在體內融合的重組融合蛋白（PA2024）接觸而產生的。這種疫苗刺激免疫系統攻擊表達PAP的癌細胞，PAP是一種在約95％的前列腺癌細胞中都可見到的蛋白。Provenge的III期臨床試驗結果表明，該疫苗僅對一小部分病人有效。因此，美國食品與藥品管理局（FDA）要求增加275名病人進行試驗，該試驗目前正在進行之中。Provenge有望成為第一批大批量生產的重量級治療性疫苗。因此，據估計，Provenge在2007年底進入市場后將使Dendren公司成為治療疫苗市場的領軍企業。
其他侯選自體治療性疫苗
據估計，在不遠的將來進入市場的其他侯選自體治療性疫苗包括Antigenics 公司研發的Oncophage，和Genitope 公司研發的MyVax 個性化免疫療法制劑(GTOP 99)等。Oncophage 包含有與腫瘤抗原臺有關聯的腫瘤衍生熱休克蛋白的純化復合體，至少可用于治療惡性黑素瘤和腎腫瘤等7種不同類型的腫瘤。Oncophage有望在2008年投放市場，其第一年的銷售額將達到月2.8億美元。目前開發的MyVax 個性化免疫療法制劑用于治療B細胞淋巴瘤。該產品包含有與鑰孔嘁血蘭蛋白共軛的病人衍生獨特型蛋白，并與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子佐劑合用。MyVax 個性化免疫療法制劑可望在2009年進入美國市場。據預測，到2009年，美國的潛在病人為17萬人，其市場滲透至少在10％。因此，MyVax 個性化免疫療法制劑的銷售額將超過8000萬美元。
異體治療性疫苗
與采用腫瘤抗原特異性對個體病人進行治療的自體治療性疫苗相比，異體治療性疫苗包含有對一類腫瘤具有特異性的抗原。由于異體治療性疫苗可以在某一生物制劑中心批量生產，所以，該產品是相對便于開發生產的侯選產品。異體治療性疫苗可用各種方法開發，包括用保證許多抗原提呈的未明確的混合體和制備融合蛋白等。
CancerVax公司的Canvaxin是一種異體治療性疫苗，由含有30多種已確定的黑素瘤相關抗原的3種黑素瘤細胞系（M101，M24，和M10）組成。目前正在進行III期試驗，可望2008年進入市場。Canvaxin還是一種預防性蛋白疫苗。
另一種將在近期上市的用于治療晚期胰腺癌的異體抗原侯選疫苗為Aphton 公司研發的Gastrimmune (G17DT)，該疫苗為一種融合抗原疫苗，可望在今年上市。
單抗
在治療性疫苗市場，除了自體和異體治療性疫苗外，單克隆抗體也是一種正在崛起的重要治療性藥物。鼠單抗IGN101模擬見于某些腫瘤細胞的表面抗原――上皮細胞粘合分子（EpCAM）在癌癥病人體內誘導免疫反應，從而達到治療的目的。
OvalRex(oregovomab)是一種正在進行III期試驗的用于治療卵巢癌的鼠單抗，由加拿大AltaRex Medical公司與美國Unither Pharma等多個公司合作開發的。該制劑可延長復發性卵巢癌病人的生存期（與非特異性和特異性免疫反應相關），OvalRex靶向由人卵巢癌細胞表面產生的腫瘤相關抗原CA125。研究人員認為，OvalRex通過一個使CA125與OvalRex循環的復合結構誘導抗CA125的免疫反應。與自由CA125不同，復合CA125被傳輸到樹突細胞中激發T細胞活性。
研發的挑戰
盡管治療性疫苗提供一種有利的市場機會，但開發治療性疫苗的挑戰包括病人的選擇、過長的臨床試驗期，和先期的巨大投資等。由于治療性疫苗僅適合于體質仍較好的病人（如病人的免疫系統未受損，能夠對疫苗產生反應）和發展較慢的疾病等，所以，必須謹慎選擇臨床試驗的病人群體?；纪砥诤桶l展較快的疾病的病人用治療性疫苗效果差的原因有2點：一是誘導免疫反應需要一定的時間；二是由于病人的身體狀況較差而無免疫應答。
與非疫苗療法相比，治療性疫苗的臨床試驗期和隨方觀察需要較長的時間，因為其療效的計算是通過計算病人的存活率進行測定的，所以，在病人接種疫苗后必須觀察數年。
【關鍵詞】 光動力療法 免疫療法 腫瘤
光動力療法（photodynamic therapy， PDT）是近年來頗受各國學者重視的一種癌癥新療法。這種療法是利用某些染料類光敏物質在癌組織中積聚的濃度高于周圍的正常組織， 在激光等照射下可產生對細胞有破壞作用的單線態氧（singlet oxygen）及自由基的特性， 從而干擾腫瘤細胞的生長并導致死亡。目前PDT已在臨床上得到了較廣泛的應用， 一些光敏劑已被某些國家批準作為PDT藥物， 成千上萬的癌癥患者接受了PDT， 并取得了很好的療效。目前PDT主要應用于實體腫瘤的治療， 對某些晚期腫瘤、 復發腫瘤和一些不適合手術的腫瘤， PDT也是一種有效和簡便的姑息治療手段。為了有效控制和根治惡性腫瘤， 光動力學療法與其他傳統治療手段聯合的技術已逐漸被接受。近年有研究顯示， PDT能激發宿主體內的免疫反應， 而PDT和免疫治療聯合應用， 能夠提高和改善PDT誘發的抗腫瘤免疫反應， 在腫瘤的治療中起到重要的作用。目前這些方面的研究仍處于臨床前期的動物實驗階段， 現對光動力療法聯合免疫治療的研究進展作一綜述。
1 光動力學療法的抗腫瘤作用
1.1 直接殺傷腫瘤細胞 光動力療法與傳統的手術、 化療和放療等腫瘤治療手段相比， 具有雙重性選擇的獨特優點。首先， 腫瘤組織能夠選擇性的儲留光敏劑; 其次， 只有在光輻照的情況下， 儲留在組織中的光敏劑才能和組織中的氧分子發生生化反應產生對細胞具有毒性的活性氧（reactive oxygen species， ROS）， 其中單態氧被一致認為是Ⅱ型PDT中最主要毒性物質， 它們對細胞的破壞作用， 將直接導致病變細胞發生壞死或凋亡。
1.2 損傷血管效應 腫瘤細胞的活力依靠血管供應的大量營養， PDT能損傷與腫瘤相關的脈管系統， 導致腫瘤缺血性死亡， 因此催生了抗血管光動力療法（antiangiogenicPDT）——一種很有前景的治療腫瘤的手段。如果在血管內光敏劑的濃度峰值期內照光， 能夠導致微血管損傷， 病灶內供血不足， 從而使細胞發生壞死或凋亡。
1.3 抗腫瘤免疫效應 1996年， Korbelik等[1]用正常的BALB/c小鼠和免疫缺陷的小鼠比較了PDT對腫瘤的長時效應， 發現腫瘤的復發更多的發生在免疫缺陷的小鼠中。在從有免疫活性的BALB/c小鼠中移植了骨髓后， 腫瘤復發率明顯降低。說明PDT通過直接作用機制殺滅大多數腫瘤細胞后， 仍需要免疫反應去清除剩余的癌細胞。Gollnick 等[2]發現PDT后的腫瘤細胞本身就有很強的免疫原性， 可激發特異性免疫反應。將PDT治療后的腫瘤細胞制成勻漿液， 接種于裸鼠體內， 在沒有任何免疫佐劑的情況下， 可抑制同一種腫瘤細胞株的生長， 但不能抑制其他腫瘤細胞株的生長。
2 PDT的抗腫瘤免疫機制
目前的研究和應用的結果顯示， PDT沒有放療和化療那樣明顯的抑制機體免疫功能的副作用。相反， PDT可能誘導有益于治療的抗腫瘤免疫反應， 其抗腫瘤免疫的機制也包括細胞免疫和體液免疫。
2.1 細胞免疫
2.1.1 中性粒細胞 中性粒細胞是PDT后最早到達腫瘤治療部位的免疫細胞， 其數量在骨髓、 外周血以及腫瘤的治療部位迅速增高， 在PDT 的抗腫瘤效應中發揮重要的作用。Sun 等[3]發現PDT后中性粒細胞的活性在腫瘤的治療部位增強， 且腫瘤組織周圍的中性粒細胞表達有MHCⅡ分子， 說明中性粒細胞可能作為抗原提呈細胞參與PDT的抗腫瘤效應。
2.1.2 自然殺傷細胞 HendrakHennion等[4]應用GM1抗體去除小鼠體內的NK細胞后， PDT 抑制腫瘤生長的作用減弱， 這提示NK細胞參與PDT的抗腫瘤效應。但用PDT治療后的荷瘤小鼠脾內的NK細胞體外作用于腫瘤細胞發現， NK細胞不能殺傷腫瘤細胞， 則說明NK細胞可能是由PDT的殺腫瘤細胞作用間接激活的。此外他還證實了NK細胞也參與PDT 抑制腫瘤復發的作用， NK細胞可能通過分泌抗腫瘤細胞因子(如IFNγ、 IL1、 IL2和TNFα) 和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用(antibodydependent cellmediated cytotoxicity， ADCC)抑制腫瘤的復發。
2.1.3 抗原提呈細胞 體內重要的抗原提呈細胞有巨噬細胞、 樹突狀細胞(DC)、 B細胞等。這類細胞可攝取、 加工、 處理抗原， 并將抗原信息提呈給淋巴細胞， 從而啟動特異性免疫應答。Reiter等[5]發現PDT并不能直接激活巨噬細胞， 而是其殺傷腫瘤細胞的作用間接激活了巨噬細胞的活性。實驗發現， 用二氧化硅微粒阻滯巨噬細胞的抗原提呈功能， 可明顯降低PDT的治愈率， 這表明巨噬細胞的抗原提呈功能在PDT中發揮重要作用。Jalili等[6]發現DC可有效地吞噬被光毒性反應殺傷的腫瘤細胞， 并將腫瘤抗原提呈給初始T細胞后使之激活， 同時產生大量白細胞介素12(interleukin12， IL12)， 促進初始T細胞產生Th1型免疫應答。
2.2 體液免疫
2.2.1 補體 PDT后， 腫瘤組織內的血管內皮表面可見膜攻擊復合物(membrane attack complex， MAC)的廣泛沉積， 導致治療部位的血供受阻， 說明PDT可誘導補體系統的級聯反應的激活。應用補體激活劑(如酵母多糖和鏈激酶等)， 可增強PDT的抗腫瘤效應。但是補體激活劑在免疫缺陷小鼠體內不能增強PDT的療效， 說明補體的作用與各種免疫效應細胞的共同參與有關， PDT激活補體后產生了一系列活性片段， 吸引帶有補體受體的中性粒細胞、 巨噬細胞和其他免疫效應細胞的聚集。近來有研究發現PDT后， 腫瘤組織內補體C3水平持續增高， 于24 h達到高峰， 而阻滯C3a受體和C5a受體的功能， 會明顯降低PDT的治愈率[7]。
2.2.2 細胞因子 光動力療法可誘導IL1β、 IL2、 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor， TNF)α、 粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor， GCSF)產生。Sun等[3]在PDT治療前分別應用IL1β、 TNFα和GCSF的中和抗體作用于腫瘤組織， 發現PDT的療效降低， 提示這些細胞因子在PDT的抗腫瘤效應中起到很重要的調節作用。還有研究發現， PDT治療后的一定時間內， 血管表皮生長因子的水平降低， 其降低的程度越大， 腫瘤體積縮小程度越明顯， 小鼠生存時間越長[8]。Gollnick等[9]長期致力于PDT抗腫瘤機制的研究， 他們通過對PDT誘導的細胞因子、 趨化因子和黏附因子的表達和中性粒細胞局部浸潤現象的深入研究， 發現不同的光敏劑所激活的細胞因子和炎性反應會有所不同。他們認為通過合理調控有益的炎性反應可能是優化光動力學療法的抗腫瘤免疫作用的一個有效手段。
3 光動力免疫療法的研究進展
為了激發和增強機體的免疫功能， 更好地控制惡性腫瘤， 腫瘤的免疫治療也日漸成為一個活躍的領域。免疫治療包括主動免疫治療和被動免疫治療。主動免疫治療是指給患者輸入具有免疫原性的腫瘤疫苗， 刺激機體的免疫系統產生特異性的抗腫瘤免疫。被動免疫治療則是指給患者輸入外源性的具有免疫效應的物質， 由這些物質在患者體內發揮治療腫瘤的作用。PDT和主動或被動免疫治療相結合來治療疾病， 即光動力免疫療法（photodynamic immunotherapy， PDIT）， 其有關研究已逐漸引起人們的關注。
3.1 PDT瘤苗 Canti等[10]認為， 在引起細胞凋亡的劑量條件下， PDT作用可使得腫瘤細胞產生抗原性物質， 并由抗原提呈細胞提呈給腫瘤特異性的T細胞。有動物實驗顯示， 體外PDT處理的腫瘤細胞裂解物具有免疫原性， 可看作是一種有效的腫瘤疫苗， 這種通過PDT作用產生的疫苗， 較紫外線或放射線作用產生的疫苗具有更強的抗原性， 能夠誘發特異的IFN分泌型細胞毒性T細胞并激活DC， 能明顯地提高接種疫苗的動物的生存率[2]。國內的黃慧芳等[11]通過研究兩親性酞菁鋅光敏劑ZnPcS2P2介導的光動力療法(ZnPcPDT)聯合GMCSF、 B7.1基因修飾的EL4細胞對小鼠淋巴瘤的抑制作用， 發現mGMCSF、 mB7.1基因修飾的瘤苗可明顯增強ZnPcPDT的抗腫瘤效應。
3.2 具有主動靶向功能的光敏劑 由于腫瘤組織對光敏劑只是相對的選擇性吸收， 并不具備特異性， 所以正常組織中不可避免的儲留有少量的光敏劑， 可能產生光毒副作用。當難以把光源局限在靶位組織， 如腹腔和胸腔腫瘤時， 為了減少對周圍正常組織的毒副作用， 開發靶向型的光敏劑就顯得尤為重要。為了增強光敏劑的靶向作用， 許多研究組紛紛開展了光敏劑的藥物傳輸系統研究， 變早期的被動靶向為現有的主動靶向輸送方式， 目前采用的主要方法有: 免疫靶向光敏劑[12]、 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）靶向光敏劑[13]、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）靶向光敏劑[14]、 多肽靶向光敏劑[15]以及mRNA靶向光敏劑[16]等。它們分別以高度特異性的腫瘤單克隆抗體（mAb）、 EFGR mAb、 LDL、 胰島素和轉鐵蛋白等多肽以及腫瘤基因的反義基因片段（如反義寡核苷酸）為載體， 使光敏劑可以被特異性的靶向癌細胞， 從而提高腫瘤細胞對光敏劑的特異性吸收， 提高光動力學療法的效率。
3.3 過繼免疫療法（adoptive immunotherapy， AIT） 動物實驗顯示， 光動力學療法治愈的荷瘤動物的血清具有過繼免疫性轉移性。將治愈后動物的血清或脾細胞輸入給同種動物， 還可以誘發這些動物的免疫抗拒， 抑制同種移植腫瘤的生長。
3.4 免疫佐劑聯合治療 （1）分支桿菌細胞壁提取物(mycobacterium cellwall extract， MCWE) 是一種非特異性免疫激活劑， Korbelik等[17]將PDT與MCWE聯合應用于腫瘤的治療， 可明顯增加免疫效應細胞的活性。（2）卡介苗可放大PDT治療后T 淋巴細胞介導的抗腫瘤效應， 聯合應用PDT和卡介苗可明顯提高腫瘤的治愈率， 抑制腫瘤的復發， 且對正常組織的損傷程度減低。（3）二甲基磺醌醋酸(DMXAA)是一種抑制血管生成的細胞因子， 可誘導TNFα產生。Bellnier等[18]聯合應用低劑量的DMXAA和低劑量的PDT后發現， 腫瘤的復發率和正常組織的損傷程度均明顯降低。（4）補體激活劑將PDT與補體激活劑聯合應用， 如腫瘤局部應用酵母多糖或全身應用鏈激酶， 可增強PDT的療效，降低腫瘤的復發率[7]。（5）光敏劑吲哚菁綠（indocyanine green， ICG）和新型免疫佐劑——糖化殼聚糖(glycated chitosan， GC)的激光免疫療法(laser immunotherapy， LIT)， 成功地治愈了大鼠乳癌轉移腫瘤[19]。新近的實驗研究顯示， 糖化殼聚糖與血卟啉衍生物（Photofrin）或酞菁類化合物（metatetrahydroxyphenylchlorin， mTHPC）光動力學療法的聯合使用， 與單純的光動力學療法相比， 前者可以明顯地提高腫瘤治療的效果。而且， 糖化殼聚糖的免疫刺激作用較其他幾種常用的免疫佐劑如弗氏完全佐劑、 弗氏不完全佐劑、 短小棒狀桿菌菌苗等的效果都要明顯， PDT與糖化殼聚糖的聯合使用有望很快進入臨床試驗。
3.5 DC聯合治療 近年來， 以DC為基礎的腫瘤疫苗研究已成為腫瘤免疫治療的熱點之一。DC是目前所認識的體內功能最強大的專職抗原提呈細胞。在提呈“危險”信號如壞死組織或者微生物時， DC逐漸分化成熟， 由周圍組織進入次級淋巴器官， 并激發T細胞反應。因此DC可以作為疫苗注射入體內， 誘導特異性抗腫瘤和抗病毒免疫反應。目前有人研究體內直接用腫瘤抗原負載DC的方法， 并初步證實脂質體介導的多肽抗原體內負載DC， 可誘導特異性抗腫瘤和抗病毒免疫反應。另外Jalili等[6]研究發現， 在PDT治療的腫瘤組織內接種非成熟的DC（intratumoral injection of naive dendtitic cells， ITDC）， 可以加強PDT的抗腫瘤效應。Saji等[20]研究也指出， PDT和ITDC聯合治療殺傷腫瘤細胞的作用比單獨進行局部PDT或者ITDC效果更明顯， 荷瘤鼠的生存期明顯延長， 更重要的是聯合治療應用于局部可使遠處的腫瘤消失， 如多發性的肺轉移灶等。同時， 將脾細胞輸入同種動物能誘發這些動物發生免疫抗拒， 這是由于脾內含有腫瘤特異性的細胞毒性IFNγ分泌型的T細胞。
4 結語
由于目前認為免疫治療還只能清除少量的和播散的腫瘤細胞，對于晚期的實體腫瘤的療效還有一定的局限性， 只能作為一個輔助療法。而PDT與免疫療法的聯合應用， 可以進一步提高和改善PDT誘發的抗腫瘤免疫反應。在系統性和長效的抗腫瘤免疫的參與下PDT能達到抗局部原發腫瘤、 甚至抗轉移腫瘤和防止腫瘤復發等多種治療效果。目前這些方面的研究仍限于臨床前期的動物實驗， 臨床研究尚有待加強。但隨著研究的進一步深入， PDT在腫瘤治療和預防復發方面將有更大的應用前景。
參考文獻
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就在醫生們絞盡腦汁如何干掉病毒時，一些科學家卻發現，某些被“馴服”的病毒，或許是能幫助人類干掉癌細胞的關鍵。
英國科學家們的最新研究成果表明，一種基因改造后的病毒，不僅可以殺死某些癌細胞，還能激活病患的免疫系統，對抗腫瘤。
看起來，人類在與腫瘤搏殺的道路上，又向前邁進了一步。不過，別高興得太早，這種“以毒攻毒”的病毒療法要真正應用推廣，還困難重重。
里程碑試驗
英國科學家的研究成果發表在《臨床腫瘤學雜志》上，這項研究由英國癌癥研究所主導，英國皇家Marsden NHS基金會，以及包括牛津大學在內全球64家研究中心的研究人員共同參與了這項試驗。
研究人員隨機選擇了463名不可手術治療的黑色素惡性腫瘤患者，而治療的關鍵，是一種基因改造后的皰疹病毒――T-VEC。
患者被分成兩組，一組被注射了T-VEC，另一組作為對照組接受了免疫療法――一種利用病人自身免疫系統來對抗疾病的治療方法。
持續三年的試驗顯示，接受T-VEC治療的患者中，約16.3%在超過半年時間里顯示持久反應，相比之下，免疫療法組中只有2.1%的患者顯示了持久反應。
患者在特定時間內顯示治療反應，這是腫瘤科醫生通常用來作為免疫治療治愈的指標。
這項研究的另一項結果是，163名接受T-VEC 治療的三期和四期初期階段的患者，平均存活了41個月。相比之下，接受對照免疫治療的66名較早期階段的患者，平均生存期為21.5個月。
這項研究還發現，早期患者對病毒療法的反應更顯著。一些樂觀的研究人員認為，這意味著，這次的突破性發現長遠或可讓癌癥治療不再需要化療和放療。在將來，病毒療法也許有可能成為癌癥治療的首選。
英國癌癥研究所首席執行官保羅?沃克曼說，“在一項三期實驗中看到病毒療法的潛力，真是令人興奮。如果聯合一些靶向性抗癌藥物，這類療法就能夠更加有效，從而實現長期的疾病控制和治愈。”
以毒攻毒
病毒療法并非英國科學家首創，他們的突破在于，癌癥患者首次通過這種療法明顯受益，而且，這次臨床試驗的規模迄今為止全球最大。
科學家們最早發現病毒對付腫瘤有奇效要追溯到1904年，當時，意大利一位婦女遭遇了兩件可怕的事情――宮頸癌和被狗咬傷。后者情況稍微好一點，狂犬病疫苗已經在1885年被發明出來。
醫生為她注射了狂犬病疫苗，而讓人不可思議的是，這位婦女的腫瘤組織居然大大減小了，而且此后8年時間她體內再也沒有出現過腫瘤。
雖然8年之后，癌癥復發奪去了她的生命，但這起案例開始讓科學家們思考，是不是狂犬病疫苗里的狂犬病病毒殺死了癌細胞？
此后，許多實驗室開始了利用病毒來治療惡性腫瘤的研究，不過，由于分析生物學技術還未被系統建立起來，科學家們只能利用野生型或者簡單減毒處理的病毒毒株來進行試驗。
這些試驗取得了一定的效果，但風險和問題同樣隨之而來，比如，有些病毒本身就有致癌風險，有些減毒病毒注射后反而在人體內恢復了毒性。
更讓科學家頭疼的是，有些病毒注射后，非但沒有干掉癌細胞，自己反而先被人體的免疫系統給干掉了。
科學家們開始反思，想要用病毒來治病，得先“馴服”病毒，進行適當的改造，讓它們“棄惡從良”。
這次英國科學家們使用的T-VEC，就是由單純皰疹病毒（HSV-1）通過基因改造而來。研究者去掉了兩個關鍵的基因 ICP34.5和ICP47，使其對人類健康細胞無害。
使用時，將T-VEC直接注射入腫瘤內。病毒會同時侵染癌細胞和正常細胞，由于它在正常細胞內無法復制，因而對其無害。然而，在癌細胞內，這種病毒可以進行大量的復制，直到癌細胞破裂被毀。
與此同時，它們還會釋放出新的病毒、一種叫GM-CSF的分子、以及大量腫瘤特異性抗原，能迅速激起免疫系統的反應，在體內尋找腫瘤細胞并消滅它們。
上市博弈
這看上去簡直就是奇跡，癌癥的新殺手是否就此誕生？很遺憾，現在下結論還為時過早。目前這種療法還有很多限制和不確定性。
英國科學家的試驗得到了T-VEC制造商美國安進公司的資金資助，安進公司希望能通過試驗結果，說服美國食品藥品管理局（FDA）通過相應T-VEC病毒治療藥物的上市審批。
而FDA評審人員的初步意見是，對該藥物一項關鍵研究的設計及結果表示擔憂，其是否能夠改善總生存期尚不明確，其有效性尚值得懷疑。
評審人員在文件中表示，對這款藥物的批準做出決定時間將從7月28日推遲到10月27日，稱需要這款藥物的更多數據。
這種擔心不無道理，美國梅奧診所曾經為美國一些患者做過類似的病毒治療試驗，有些患者身上產生了奇跡，但也有患者并沒有獲得太好的療效。
梅奧診所首席研究員斯蒂芬?拉塞爾承認，“（現在）根本無從了解是否真是注入患者體內的病毒發揮了作用，還是由于其他一些未知的機制?！?/p>
【關鍵詞】 腫瘤；生物治療
80年代中葉，Bosenberg和Oldham等初步建立現代腫瘤生物治療的理論和技術，成為繼腫瘤手術治療、放射治療和化學治療三大常規治療之后的第4種腫瘤治療模式。目前在抗癌效應細胞、細胞因子、抗癌抗體和瘤苗及基因治療研究的各個方面都有明顯進展，取得了一定技術突破和臨床療效?，F將腫瘤生物治療各個策略的進展進行一下綜述。
1. 腫瘤基因治療
1.1腫瘤疫苗的作用
腫瘤疫苗是近年來國內外研究的熱點之一，其原理是通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。近幾年研究發現被腫瘤特異性抗原調節T細胞（Treg）激活的反調節效應T細胞在腫瘤疫苗的作用上有重要的抑制作用，Tuettenberq等研究證明被Toll樣受體配體（TLRL）激活的樹突狀細胞（DC）不僅可以中和Treg的抑制作用，還促進誘導長期的效應T細胞反應[1]。
1.2引入抑癌基因
用病毒載體介導的轉導腫瘤抑制基因治療方法已進入臨床應用研究階段，目前常用的轉染基因的病毒載體有逆轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒等。Maurizio等采用腺相關病毒為載體，將人狀病毒的E6、E7及GM-CSF等基因轉染樹突狀細胞（DC）用于宮頸癌患者的治療，初步結果顯示該療法的安全有效。在實體腫瘤中抑癌基因p53分子對由化療引起的DNA損傷有重要的作用，可引起細胞周期停滯與促使細胞凋亡，在食管癌研究中已獲療效[2]。
1.3應用反義核酸技術
反義核酸是指能與特定mRNA精確互補、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子。利用反義核酸特異地封閉某些基因表達，使之低表達或不表達，這種技術即為反義核酸技。研究顯示，利用質粒載體或病毒載體轉化或轉染瘤細胞，在細胞內轉錄出能與目的基因正義RNA相互補的反義RNA，從而阻斷目的基因蛋白質的表達[3]。
1.4自殺基因治療
目前，已研究的自殺基因系統有HSV-TK/GCV,CD/5-FC, XGPRT/6-TX和VZV-tk/AraM等，其中在腫瘤基因治療研究中最普遍應用的是HSV-TK/GCV酶原藥物系統。國外已用HSV-TK/GCV自殺基因系統進入臨床試驗，國內也有報道用CD自殺基因系統治療膠質瘤，HSV-TK/GCV自殺基因系統還常應用于成神經管細胞瘤、軟腦脊髓轉移瘤等腦腫瘤的治療[4]。
1.5耐藥基因
利用耐藥基因轉染保護骨髓造血細胞是一種特殊的腫瘤基因療法，其用于克服化療的骨髓抑制作用效果顯著，臨床應用潛力很大。目前一些應用多耐藥基因（MDR1）轉染保護骨髓造血細胞的基因治療項目已經進入臨床試驗階段，常用于骨髓未受侵犯的乳腺癌、卵巢癌和各種腦部腫瘤患者的治療 [5]。
2. 腫瘤免疫治療
2.1樹突狀細胞免疫治療
近幾年來，DC的研究取得很大進展，包括DC的理想來源、DC的特異性抗原和負載方法、DC的成熟以及DC的免疫途徑等[6]。以腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原多肽負載DC的腫瘤疫苗較早被應用于臨床，在臨床I、II期試驗中已取得了滿意的效果[7]。Maurizio等在小鼠模型體內以脂質體介導腫瘤抗原肽轉染DC，誘導出保護性抗腫瘤免疫反應[2]。DC疫苗還可以提高NK細胞的活性，活化受體的表達，維持NK細胞的生存期，增強活化的NK細胞的腫瘤殺傷的功能[7]。
2.2單克隆抗體免疫療法
目前單克隆抗體免疫療法的研究非?；钴S，已成為腫瘤治療的新熱點?，F有的研究結果已表明腫瘤分子靶向治療具有較好的安全性和一定的有效性,尤其以針對表皮生長因子受體( EGFR)和血管內皮生長因子(VEGF)靶點的藥物。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR單克隆抗體、抗VEGF單克隆抗體以及其他分子靶向治療藥物,已在臨床中取得較好的療效 [8]。
3. 抗血管生成治療
腫瘤的持續生長依賴于新血管的生成，腫瘤血管生成過程受到血管生成刺激因子和抑制因子的雙重調節。目前較為肯定的血管生成刺激因子有血管內皮生成因子（VEGF）、轉化生長因子(TGF)、堿性纖維母細胞生長因子（bFGF）、血小板源性生長因子(PDGF)等；血管生成抑制因子有組織金屬蛋白酶抑制劑、血管生成抑素、內皮抑素、8Flt-1等[9]。研究表明，整合素avβ3在血管的生成過程中具有重要作用，并且抗整合素avβ3抗體具有明顯的抗腫瘤效應[10]。
4. 干細胞治療
隨著對干細胞研究的深入，人們對腫瘤的發生、發展有了新的認識。研究表明，Notch, Wnt及Hedgehog等細胞信號轉導通路可調節正常干細胞的自我更新，在腫瘤的發生發展中也起著重要作用[11]。不同組織來源的干細胞比來源于同一組織的成熟細胞，其耐受放療和化療的能力更強；此現象可能與抗凋亡蛋白BCL-2家族蛋白及膜轉運蛋白在干細胞的高水平表達有關[12]。這些都為治療實體瘤干細胞給出了重要啟示。
5. 生物治療存在問題及展望
目前，生物治療的研究及臨床應用面臨的主要問題是生物治療沒有合適的腫瘤分子靶標及長期治療的規劃方案。因此，發現更多有意義的腫瘤分子靶標并建立規范的治療方案是我們急需解決的問題。
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關鍵詞：異體CIK聯合化療輸注； 單純化療； 晚期惡性腫瘤
中圖分類號：R730.51
文獻標識碼：A文章編號：16749944（2017）8022603
1引言
近年來全球惡性腫瘤發病率呈逐年上升趨勢，腫瘤導致的死亡率也逐年上升，目前已居于首位。腫瘤治療失敗的主要原因有局部治療不徹底或治療后局部復發、遠處播散、機體免疫降低給腫瘤復發播散創造有利的條件。目前合理、有計劃的綜合治療已在相當多的腫瘤患者中取得較好的療效。近50年來綜合治療已取代傳統的單一治療，在相當多的實體腫瘤中提高了治愈率。傳統的手術及放療、化療仍然是惡性腫瘤主導治療方式，生物免疫治療是目前第四大治療方式。CIK細胞具有體外擴增速度快、殺瘤活性強、殺瘤譜廣、毒副作用小等特點，被認為是惡性腫瘤過繼免疫治療的新希望[1]。對于不少經歷化療后的腫瘤患者因骨髓抑制，自體外周血在體外生長受到一定抑制。而近親緣關系的健康人外周血質量更好，胞倍增速度更快，更適合幫助化療中的患者度過難關。本組對武漢紫荊醫院2013年11月至2015年10月期間收治過的42例惡性腫瘤患者進行調查，發現異體CIK聯合化療治療晚期惡性腫瘤具有更好的治療作用。
2資料和方法
2.1病例資料
收集武漢紫荊醫院2013年11月至2015年11月收治的42例晚期惡性腫瘤患者。按是否接受異體CIK治療，分為治療組和對照組各48例。治療組：接受異體CIK治療及化療治療；對照組：僅接受化療治療。2組資料年齡、性別及腫瘤分布見表1。所有42例患者均經病理檢查及CT、MRI或PET-CT確診為晚期惡性腫瘤。觀察組入選標準：采血前對患者及患者近親家屬獻血者進行血液分析、生化、血凝全套、傳染病檢查、免疫全套、腫瘤標志物、心電圖及影像學檢查。選取無重要臟器功能衰竭者、無凝血功能障礙者、無臟器移植者、無自身免疫性疾病史、非T細胞淋巴瘤患者、無嚴重感染患者；卡氏評分不小于60分，預期生存期>3月，未失訪，能提供療程完畢后至少3個月的相關檢查報告；所有患者及其法定人均簽署知情同意書。
2組資料病種選擇及年齡性別比較差異無顯著性，具有可比性。
2.2試驗方法
觀察組：采血前給予患者及獻血者相關輔助檢查，進行疾病評估及簽署知情同意書；制定治療方案。進行細胞采集，采集近親家屬血液60～100 mL，進行異體CIK體外誘導培養，培養實驗室為武漢科技大學附屬武漢紫荊醫院生物研究所，培養方法參照文獻[2]，進行14～18 d CIK擴增達治療量后離心收集細胞，以150 mL含1%人血白蛋白及0.9%氯化鈉重懸后靜脈輸注，每療程連續3天輸注，每月1療程，每次回輸細胞數量超過2×109個，每療程總細胞數量達10×109以上，連續進行至少2療程輸注。其中輸注異體CIK 2次者9人、3次者5人、6次者3人，10～12次者3人、共進行異體CIK回輸85人次。在2療程之間插入化療，按NCCN指南要求給予腫瘤患者適宜化療方案，化療與CIK回輸時間間隔至少1周，監測不良反應并處理。對照組：按NCCN指南，給予患者合適姑息性化療，監測不良反應給予處理。定期回訪并記錄相關結果，隨訪時間3～24個月，隨訪期間死亡者停止隨訪。
2.3觀察指標
隨訪患者療程完畢后3～24個月內主觀感受，癥狀變化，疾病變化相關影像學指標。主觀感受包括：體力、體重、食欲、睡眠、疼痛等改變；實驗室檢查指標：腫瘤標志物檢查；影像學資料。按WHO制定的評價標準評價療效，按衛生部2000年RECIST評價標準：CR（完全緩解）可見腫瘤完全消失；PR（部分緩解）腫瘤縮小超過30%；SD（穩定）：非PR/PD；PD（進展）：腫瘤增大超過20%或出現新的病灶。根據VAS和NRS法進行疼痛療效評價。體力狀況評分按KPS評分標準評分；治療前后分別使用睡眠監測儀監測患者睡眠改變情況。
2.4統計學處理
采用SPSS17.0統計軟件，計量資料用t檢驗，計數資料采用X2檢驗和百分比進行有效率的對比分析。以a=0.05為檢驗標準，雙側檢驗，P
3結果
3.1近期療效評價
兩組患者均按照計劃完成治療，并做了評價療效必需的相關檢查，可進行療效評價，見表2。
3.2毒副反應比較
對患者體重改變、食欲改善、睡眠改善、疼痛緩解進行了比較，結果見表3。
3.3KPS評分變化
對兩組治療進行了KPS評分，結果見表4。
3.4腫瘤標志物及生存率監測
兩組患者在隨訪中監測治療組腫瘤標志物下降者13例，腫瘤標志物下降率60.9%，對照組腫瘤標志物下降者7例，下降率為33.33%。發現聯合治療組1年以上生存者14例，1年以上生存率達66.67%，對照組1年以上生存率10例，1年以上生存率47.62%。
3.5毒副反應
聯合治療組中，CIK回輸共85次，回輸過程中出現2例高熱，給予退熱治療后改善，通過痰培養檢查考慮回輸前出現新近肺部炎癥，抗感染治療后改善，另外3例為低熱，飲水后自行恢復正常。CIK回輸過程中2例出現心慌氣喘，一例為腎癌出現肺轉移胸腔積液增加導致，另一例為肺泡癌出現疾病本身進展導致肺功能下降，與細胞輸注關系不明顯，考慮疾病本身進展所致。有一例出現一過性房顫，未進行特殊治療自行恢復正常。CIK聯合化療組出現相關副反應與對照組分析比較見表5。
4討論
細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer）是將人體外周血中的單核細胞在體外使用多種細胞因子如IL-2、IFN-Y、CD3單克隆抗體等共同培養一段時間后獲得的一群異質細胞。CIK細胞兼具有T淋巴細胞的抗瘤活性和NK胞的非MHC限制性殺瘤優點，被認為是新一代抗腫瘤過繼細胞免疫治療的優選細胞[3]。腫瘤生物治療的優勢具有應用范圍廣，幾乎可以應用于所有腫瘤患者。對原發腫瘤、轉移灶均有明顯療效，可以清除處于G0期的腫瘤細胞，比放化療更有明顯優勢，副反應較小，目前僅發現有發燒和類似感冒的副作用，能提高機體免疫力和改善身體狀況，和化療聯合使用可以增強化療的敏感性，降低化療的毒副反應，可以幫助骨髓功能衰竭后的免疫重建。
回顧性分析在武漢紫荊醫院治療的42例晚期惡性腫瘤的患者，發現異體CIK聯合化療的治療組從治療有效率、緩解率及KPS評分等明顯優于單純化療者，且治療組生活質量的改善明顯優于對照組?；颊咴隗w力、體重、睡眠、食欲及疼痛緩解等方面明顯優于對照組。而化療常見胃腸道反應，骨髓抑制、脫發等副反應明顯降低。治療組21例患者中無嚴重過敏及休克、心衰或溶瘤綜合征的副反應出現，無排異反應出現。且在近2年監測隨訪中發現聯合治療組1年以上生存率明顯高于對照組，具有統計學意義[4]。李霞等通過化療聯合CIK免疫療法治療晚期惡性腫瘤86例觀察，發現觀察組中位生存期28個月，明顯優于對照組的9個月，差異有統計學意義[5]。李新迪等通過分析DC-CIK細胞免疫療法對卵巢癌患者免疫功能的影響，發現該治療方式能有效提高卵巢癌患者T淋巴細胞免疫能力并增強Th1類細胞因子抗腫瘤作用，有效提高患者生存質量[6]。張俊萍等使用DC-CIK聯合化療治療晚期非小細胞肺癌，發現聯合治療組DCR可達78%，明顯優于單純化療組56%。且不良反應骨髓抑制及惡心嘔吐、周圍神經毒性明顯輕于單純化療組[7]。王子兵等使用化療聯合CIK細胞治療轉移性胰腺癌，發現疾病控制率81.82%，中位生存時間14.87個月，一年生存率72.73%[8]。李壯等研究發現健康人CIK增殖快，CD3、CD56比例高且抑瘤效應強，能在患者外周血中存在5～8周并有效改善其免疫機能，在得到與自體CIK類似療效的同時并未明顯增加不良反應。因考慮晚期腫瘤患者本身較為衰竭，多不愿意過多抽取血液，且化療后可能出現骨髓抑制，影響細胞的活性，因而該院采用異體CIK聯合化療治療多種晚期惡性腫瘤，其療效顯著，明顯改善患者生活質量，減輕化療相關不良反應。
異體CIK可以顯著提高機體免疫力和抗腫瘤活性，且適用范圍廣泛，安全性能較好，毒副反應較少，可以改善患者生活質量，延長患者生存期，值得臨床推廣及應用。
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作者簡介：梁輝（1971-），男，主治醫師，沈陽市沈河區第二人民醫院。
【摘要】目的：系統觀察和分析CIK細胞過繼免疫療法對多種中晚期惡性腫瘤的臨床療效。方法 用淋巴細胞分離液分離外周血單個核細胞，后加入IFN-r、IL-2、和CD3單抗等在5% CO2條件下定向誘導擴增CIK細胞。培養15天后分次回輸給病人，隨訪觀察患者治療前后瘤體變化、T淋巴細胞rDNA轉錄活性的改善、臨床癥狀改善、生活質量、卡氏評分及體重變化等，同時記錄生存期。結果 在2816例接受CIK細胞治療的患者中，PR+MR為2277例，總緩解率為80.86%，隨訪一年生存率為96.09%，二年生存率為92.96%，三年生存率為88.28%。臨床癥狀治療前后有明顯改善，X2=68.17，P
【關鍵詞】惡性腫瘤；過繼免疫治療；細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）
惡性腫瘤近年來發病率及死亡率均有明顯上升的趨勢，這已為腫瘤臨床和基礎工作者所共識。生物治療是綜常規手術、放療、化療后的一種新的腫瘤治療手段[1]，腫瘤生物治療的主體目前仍屬腫瘤免疫治療。在惡性腫瘤的生物治療中，細胞過繼免疫治療是應用較多，較為的一種治療方法，而CIK細胞由于其在體外能快速大量增殖、殺瘤活性和殺瘤譜較其它抗腫瘤效應細胞更強、更廣，故成為最佳的一種新型抗腫瘤細胞[2、3]。
本研究將我院2000年2月～2009年10月應用CIK細胞過繼免疫治療的2186例中晚期惡性腫瘤的臨床療效進行了系統的隨訪觀察，現將臨床觀察結果報告如下。
1材料和方法
1.1臨床資料：本組2816例患者無經CT、X線、MRI及細胞學或病理學等檢查確診為惡性腫瘤，并根據國際抗癌聯盟（UICC）分期標準進行臨床分期。其中Ⅰ～Ⅱ期患者占176%，Ⅲ～Ⅳ期占82.4%，其中男性1309例，女性1507例，年齡分布40～60歲間，平均年齡57.39歲，病程最短為7天，最長為3年。其中乳腺癌737例，肺癌616例，腸癌407例，胃癌308例，淋巴瘤220例，其它為腎癌、惡性黑色素瘤、食管癌、肝癌、腦瘤等528例?；颊咧薪邮蹸IK過繼免疫治療6療程以上者8例，4個療程者18例，3個療程者187例，2個療程者530例，其它一個療程。
2結果
3討論
CIK（Cytokine-Induced Kill）細胞最初是指在正常人體外周血中占1～5%的CD3+CD56+的T淋巴細胞。該細胞在細胞因子及某些單克隆抗體（Anti-CD3McAb）刺激下，可戲劇性增殖（1000倍以上），并有廣泛的非組織相關性抗原（MHC）限制性的極強溶瘤活性。但目前國內外制備的用于過繼免疫治療的CIK細胞，實際是體外的CD3+CD56+、CD3+CD8+為主的一異質性細胞群。其主要通過三個途徑發揮殺瘤、溶瘤作用，即：（1）CIK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷作用，在體內受某種淋巴因子作用后CIK細胞釋放具有細胞毒性的胞漿顆粒到胞外，這些顆粒直接破壞腫瘤細胞；（2）進入體內的CIK細胞可以分泌多種細胞因子如r-IFN、TNF、IL-2等，不僅對腫瘤細胞有直接抑制作用，而且可以通過免疫系統間接殺傷瘤細胞；（3）CIK細胞表達Fasl可誘導腫瘤細胞凋亡，但CIK細胞有抗凋亡基因表達，因此在體內能持久發揮作用。因此，本療法在2816例腫瘤患者表現出了極佳的療效。
我院對接受CIK過繼免疫治療的2816例患者臨床資料進行初步分析，結果顯示：總緩解率達80.86%，三年期生存率為88.09%。本研究尚采用Karnofsky評分及體重改變兩項指標評估患者生存質量，結果顯示，治療后Karnofsky評分平均提高15分左右為88.28%，體重增加1.5kg的為76.28%。表明經本院系統治療后的患者生存質量有了明顯好轉，與其它CIK細胞治療惡性腫瘤的結果一致。CIK細胞過繼免疫治療有望成為腫瘤治療的一個新的里程碑。參考文獻
[1]董志偉 我國腫瘤流行趨勢與生物技術在腫瘤控制中的作用 中國腫瘤治療雜志1997；4（3）：164
去年“兩會”期間，我曾經問他，安科生物未來的增長情況如何，他表示對業績“沒有特別高的要求，每年有20%的增長就很好，這也是我對下面人提的要求”。但20%這個數字比起2016年的業績增幅，低多了。
2016全年安科生物營業收入增長33.58%，歸屬于上市公司股東的扣除非經常性損益的凈利潤同比增長39.49%，基本每股收益同比增長35.03%，除了這些，還有一個數據更能體現安科生物2016年度的大豐收，其經營活動產生的現金流量凈額同比大幅增長117.30%。
在披露2016年度報告后不久，安科生物又發出了2017年一季度的業績預告。預告顯示，2017年第一季度安科生物歸屬于股東凈利潤較上年同期增長13.63%-42.04%。由此看來，2017年全年安科生物的表現是令人期待的。 切入癌細胞CAR-T療法
安科生物以生物藥起家，生物制品產品主要包括重組人a2b干擾素、重組人生長激素、生物檢測試劑等。過去市場對安科生物的認知是以生物醫藥為主，化藥和中成藥為輔，而今后對公司的認知可能將增加一項――精準醫療服務――這項業務將成為安科生物重要的業務板塊。
“我們不會刻意的追求以誰為主，根據市場的發展及業務自身的成長性，精準醫療服務肯定是我們重點發展的一個領域，目前我們還是以生物醫藥為主?！彼味Y華解釋說。
安科生物現在重點發展的一項精準醫療服務是嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T療法），宋禮華專門為我們講解了這一療法的原理。
通過對T 細胞進行修飾（嵌合抗原受體），使T 細胞可以特異性地識別腫瘤抗原，增強T 細胞的靶向性和殺傷活性。簡而言之，就是給T細胞裝上雷達“CAR”。
服務的過程分為5步：1，從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T 細胞;2，利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的CAR 結構轉入T細胞;3，體外培養，大量擴增CAR-T 細胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量;4，進行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面可以清除免疫抑制細胞，另外可以減少腫瘤負荷從而起到增強療效的作用;5，回輸CAR-T 細胞，觀察療效并嚴密監測不良反應。
在這個過程中涉及到一個難點，就是CAR-T 細胞的儲存和運輸。
“儲存和運輸確實是我們的核心技術之一，其實診療服務的周期并不長，一周時間血液就可以回輸，之后會連續三天進行三次回輸，我們可以把病人請到合肥，也可以通過空運的方式將CAR-T 細胞運到病人所在地?！彼味Y華對《英才》記者表示。 利用并購建立壁壘
安科生物在精準醫療服務領域的滲透并非單打獨斗，他們與業界知名的企業有密切合作，并進行了股權上的投資。
2015 年12 月28 日，公司與楊林等博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司原股東簽訂了《增資協議》，公司以2000 萬元增資博生吉公司，持有博生吉公司15%的股份;
2016年2月2日，公司與博生吉公司股東楊林博士簽訂了《股權轉讓協議》，公司擬以750萬元受讓楊林持有的博生吉公司5%的股權。本次股權轉讓完成后，公司持有博生吉公司20%的股權;
之后，2017年10月27日，公司公告，將與博生吉共同出資設立博生吉安科細胞技術有限公司，注冊資本人民幣10000 萬元，致力于特異性免疫細胞治療技術和產品的產業化。
博生吉公司是國內首家擁有CAR-T 細胞/CAR-NK 細胞技術服務平臺的公司，以腫瘤細胞免疫治療技術與產品研發為主要發展目標、以臨床技術服務為主要業務的高科技企業。
據透露，目前博生吉已經成功構建了第二代、第三代和第四代CAR-T系統，可應用于白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、胃癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多種適應癥的多個治療靶點。
對于博生吉的參股，是近年來安科生物持續利用資本手段快速壯大自己的行動之一。此外，安科近些年還進行了多筆收購和股權投資。
2015 年3月，安科生物以發行股份及支付現金相結合的方式，購買蘇豪逸明100%的股權，標的公司預估值共計4.05 億元。蘇豪逸明成立于2001 年，主要從事多肽類原料藥的研發、生產及銷售，建立國內領先的活性小分子多肽類藥物，及前體物規?；邪l的高技術平臺。
2016 年4 月1 日，公司董事會同意以4.4988億元收購中德美聯100%的股權。無錫中德美聯成立于2006 年，由留學歸國人員創辦，是我國國家核酸檢測法醫領域的領軍企業。
2016 年9 月18 日，公司與上海希元生物技術有限公司訂了《技術轉讓合同》，公司出資人民幣1000 萬元受讓希元生物持有的重組人腫瘤靶向基因―病毒株及所有研究的技術資料及專利成果，同時，公司以自有資金人民幣3000 萬元對希元公司進行增資，取得希元公司20%的股權。
“我們的收購主要會圍繞腫瘤和精準醫療兩個方向，不會做沒有利潤的收購。中成藥我們不會收了，主要維持現有規模，化藥如果收購也肯定與抗腫瘤相關?！彼味Y華明確了公司未來的收購方向。
作者簡介：梁輝（1971-），男，主治醫師，沈陽市沈河區第二人民醫院。
【摘要】目的：探討細胞因子誘導殺傷細胞（CIK）過繼免疫療法對中晚期肺癌的臨床療效。方法：選擇2001-9～2009-3在我院接受治療的256例中晚期肺癌患者，用淋巴細胞分離液分離外周血單個核細胞，后加入干擾素r、白介素-2和CD3單抗等在5% CO2條件下定向誘導擴增CIK細胞。培養15天后分次回輸給患者，隨訪觀察患者治療前后瘤體變化、臨床癥狀改善、生活質量、卡氏評分及體重變化等，同時記錄生存期。結果：部分緩解和輕度緩解為206例，總緩解率為80.46%，隨訪1年存活率為82.81%，2存活率為76.56%和3年存活率為67.96%。臨床癥狀治療前、后有明顯改善，X2=68.17，P
【關鍵詞】肺癌；過繼免疫治療；細胞因子誘導殺傷細胞
隨著分子生物學的發展及腫瘤與免疫關系的深入研究，生物治療已經成為國際公認的惡性腫瘤治療的第四種手段。其中細胞過繼免疫治療是當今國內外的一個熱點，而其中的CIK細胞具有體外增值速度快，對腫瘤細胞有廣譜、高效的殺傷作用，成為一種新的治療手段越來越受到重視。現在我院收治的256例晚期肺癌病人的臨床療效報道如下。
1資料和方法
1.1臨床資料：本組256例患者均經X線、CT、病理學等方法確診為肺癌，并根據國際抗癌聯盟（UICC）分期標準進行臨床分期，Ⅰ～Ⅱ期患者為46例（占17.6%），Ⅲ～Ⅳ期為210例（占82.4%）；其中男性為124例，女性為132例，最大年齡83歲，最小為34歲，平均年齡58歲。病理：小細胞64例，鱗癌56例，腺癌92例，其它44例。256例中接受CIK治療4個療程的有52例，3個療程的30例，2個療程的84例，余者1個療程。
2結果
2.1瘤體變化：本組256例病人，治療后無CR病例，PR24例，MR166例，SD26例，PD40例，總緩解率為74.21%。
2.2生存期：對治療后的256例病人隨訪3年，1年存活率為82.81%，2年存活率為76.56%，3年存活率為67.96%。
2.5不良反應：在接受治療的256例病人中未見心＼肝、腎、不良反應，少數病有一過性發熱（體溫38℃），24小時后恢復正常。
3討論
目前國內外制備的用于治療的CIK細胞實際上是體外擴增出來的CD3+CD56+、CD3+CD8+為主的一異質細胞群。其通過三種機制發揮治療作用：（1）CIK細胞對腫瘤的直接殺傷作用，在體內某些因子的刺激后釋放具有細胞毒作用的胞漿顆粒到胞外，直接破壞腫瘤細胞；（2）進入體內活化的CK細胞可以分泌多種細胞因子如干擾素、腫瘤壞存因子和白介不素-2等，不僅對腫瘤有直接抑制作用，而且還可以通過免疫調解間接殺傷腫瘤細胞。（3）CIK通過表達Fasl可誘導腫瘤細胞凋亡[1，2]。由于本院的療法采用的是一種高溶瘤活性的CIK細胞，因此對256例病人取得了極佳的治療效果。
本研究結果顯示：（1）部分患者經過我院CIK治療后瘤體縮小或穩定，緩解率達到74.21%。（2）患者3年存活率為67.96%，臨床癥狀均有十分顯著的改善。并通過Karnofsky評分平均提高[3，4]15分、體重提高1.5公斤。對于病人生活質量的提高與其它CIK細胞治療腫瘤的結果一致。（3）由于CIK作用機制不同于化療，因此，對骨髓、胃腸道及肝腎功能等無明顯影響。
總之，通過CIK細胞過繼免疫治療不僅利于病人腫瘤與免疫部平衡的建立，達到抑制腫瘤的發展，減少轉移和復發，并能顯著提高晚期病人的生活質量和延長生存期。為病人提供了一種經濟、安全、有效的治療手段。參考文獻
[1]Vemeris MR，KornackerV，mailanderV，etal.Resistance of exvivo expandedCD3CD56 T cell to fas-mediated apoptosis. Cancer Immunol Immunother，2000，49：335-345
