時間：2022-07-31 15:36:16
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇醫學技術論文，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
由于篇幅限制，本文下面著重介紹聚合物納米藥物。迄今為止，用于納米藥物輸送的載體主要是聚合物［12］。因為聚合物主要有以下優點：分子量大，由于EPR效應，作為載體能使藥物在病灶部位停留較長時間，延長療效?？赏ㄟ^調節聚合物物理化學性能和自身降解而達到緩釋或控釋藥物的目的。易功能化，可把一些具有靶向作用或控釋功能的組分鍵合在聚合物粒子表面?？烧{控的生物降解性，避免藥物釋放后聚合物載體材料在人體器官聚積，產生毒副作用。（1）聚合物鍵合藥物。聚合物鍵合藥物又稱為聚合物前藥，它們的生物活性取決于鍵合的小分子藥物是否能夠在病變區被及時釋放出來。傳統的小分子化療藥物在給藥過程中遇到許多問題，如在水中溶解性和穩定性較差、體內迅速清除、毒副作用大等。聚合物鍵合藥物采用化學橋聯穩定藥物分子，將小分子藥物以可降解的化學鍵鍵合到聚合物骨架上，可以有效避免納米顆粒在體內循環過程中不必要的藥物泄露，而通過不同的化學鍵的選擇，特別是那些對病變局部環境敏感的化學鍵，比如pH和酶敏感化學鍵，可以實現在腫瘤組織或腫瘤細胞內的可控釋放，這使得其相對于通過物理相互作用包載型的納米藥物更加具有優勢。常見的聚合物骨架包括聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（PGA）、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）。Duncan等研發了一系列HPMA抗腫瘤鍵合藥物，目前正在進行臨床I、II期研究。化療藥物是以Gly-Phe-Leu-Gly鍵合到聚合物骨架上。通過細胞內溶酶體的酶解作用，鍵合的抗腫瘤藥物可以被有效地釋放出來，達到了細胞內給藥的要求［13］。再比如將galactose鍵合到聚合物骨架上可以有效地增加這些納米藥物的肝靶向性［14］。（2）聚合物-蛋白質結合體：聚乙二醇和多糖經常用于制備蛋白質高分子共價結合體。獲FDA批準可在臨床上使用的聚合物-蛋白質結合體大多數是由聚乙二醇制備的（PEGylation）。PEGylation可增加蛋白質的水溶性和穩定性，又可降低其相應的免疫原和抗原性，從而延長藥物在體內的循環半衰期［15，16］。如羅氏公司生產的PEGasys（PeginterferonAlfa-2a）可以使干擾素在血清中的半衰期提高50-70倍［17］。高分子蛋白質結合體的制備方法有：帶有功能基團的高分子鏈與蛋白質活性部位直接連接；將與蛋白質具有特異結合作用的分子首先與高分子以共價鍵結合，而后實現高分子與蛋白質的特異性結合。目前關注的熱點之一是對于具有治療作用的蛋白質和催化功能的酶等生物特異性蛋白質，與高分子結合后如何保持其生物功能的問題。（3）RNA納米顆粒：在藥物開發史上，化學藥物和蛋白質藥物已出現，RNA藥物或以RNA為目標的藥物將是藥物開發的第三個里程碑。RNA是由腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）構成的一種核糖核酸高分子.與Watson-Crick的DNA堿基配對（A-T，G-C）的雙螺旋鏈的結構不同，RNA的二級結構里經常出現一些非傳統的堿基配對如環環相互作用。通過底端向上的“自組裝”技術，包括模板法和非模板法，RNA分子可以構建種類繁多的和具有生物功能的納米結構。RNA納米治療劑的獨特之處在于，其支架、配體和治療劑都是由RNA組成，由于其均勻的納米級尺寸、良好的生物相容性、低毒性和目標特異性，使其有利于在活的機體內應用而不會在正常器官內積累［18］，為癌癥的治療提供了參考意見。郭培宣等人于1986年構建phi29DNA組裝馬達，是至今所能構建最強大的生物馬達。1987年郭等人［19，20］報道了phi29噬菌體中由pRNA（packagingribonucleicacid，簡稱pRNA）驅動的納米馬達。該納米馬達的功能是包裹DNA并將DNA運送到病毒衣殼中，ATP為這種RNA馬達提供能量。隨后，郭的研究團隊證明pRNA分子可以經過改造構建成二聚體、三聚體和六聚體的納米顆粒，從而開創了RNA納米技術［21，22］。利用此技術，該團隊研發了一系列多功能RNA納米治療劑，可用于靶向治療腫瘤，且不會損傷正常組織。例如［23-26］，利用重新改變結構的RN段攜帶多達4個治療和診斷模塊構建出了超穩定的X形RNA納米顆粒。這些RNA納米顆?？杉{入沉默基因的小干擾RNA，調控基因表達的micro-RNA，靶向癌細胞的核酸適體，或是能夠催化化學反應的核酶［27］。（4）固體聚合物納米粒子。其制備方法包括單體聚合成聚合物納米粒子和聚合物后分散自組裝形成固體納米粒子。常見聚合物載體有聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚（乳酸-乙醇酸），以及天然大分子如殼聚糖和白蛋白等。藥物通過物理吸附或化學鍵合方法引入載體。Abraxane是第一個獲FDA批準的聚合納米粒子藥物，用于乳腺癌、肺癌和胰腺癌的治療，由白蛋白納米粒子和鍵合的paclitaxel組成，尺寸約130nm［28］。聚合納米粒子作為藥物載體除需具備生物相容性和生物降解性之外，單分散性要好。將納米粒子表面接枝PEG可有效增強分散性和在體內的循環穩定性。此外，研發多功能納米粒子以便提高靶向性也是當今研究的一個熱點。（5）聚合物納米膠束。常見小分子表面活性劑形成的膠束穩定性較差，不適于藥物運輸。而聚合物納米膠束，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定性好，體內滯留時間長等優點［29，30］。常用于難溶性藥物、大分子藥物及基因治療藥物的載體，還可實現靶向給藥，具有廣泛的應用前景。聚合物納米膠束通常是由具有親水部分和疏水部分的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級大小的核-殼型膠束，尺寸大約20-100nm。其中親水部分多由PEG組成，疏水部分多由聚乳酸、聚環氧丙烷、聚氨基酸組成。目前至少有6種聚合物納米膠束抗腫瘤藥物進行臨床研究。納米藥物是具有巨大發展前景的新型藥物，其在醫藥領域的發展必將引起疾病診斷和治療的革命。目前，納米醫藥技術的基礎理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善?；A理論方面，人們對納米藥物在體內的行為，包括組織分布、藥代動力學和藥效，以及它們與載體的化學結構和物理性能之間的相互關系，都缺乏深入和系統的研究；從制備工藝來講，制備工藝要求操作方便、成本低、易于工業化放大生產，產品性能要穩定。因此，納米技術在醫藥領域中的研究還需做大量的工作。其未來發展方向是增強載藥量、提高靶向作用及控釋能力、降低超敏反應［31］。
2納米生物醫用材料
納米生物醫用材料是納米材料與生物醫用材料的交叉，在人類康復工程中發揮重要作用。納米生物醫用材料將解決臨床對傷口敷料、人造皮膚、人造血管和組織工程支架、高性能組織修復、器官替換的迫切需求［32-34］，而且已顯示出巨大的潛在應用價值。材料支架在組織工程中起著重要作用［35］。模仿天然的細胞外基質結構而制成的納米纖維生物可降解材料已開始應用于組織工程的修復和再生。由于軟骨再生能力有限，軟骨組織工程領域的發展具有重要意義，特別是在治療老齡化社會日益流行的大關節骨關節炎方面［36］。嵇偉平等采用塑性變形和化學處理方法在Ti6A14V合金上制得一種新型多孔納米晶體，通過體外實驗研究了成骨細胞在納米Ti6A14V合金表面的黏附情況。結果表明，與普通鈦合金相比，納米表面鈦合金早期就能使成骨細胞偽足伸展良好，促進成骨細胞緊密貼壁和早期融合，與細胞黏附相關的Integrinβ1的表達也高于普通鈦合金，為將納米技術應用到人工關節等植入器械領域提供了新的方向［37］。還可以將納米骨材料［38］植入體內填充各類型的骨缺損，其網狀結構可生長出很多新生的骨細胞，所有填的納米骨材料，最后會降解消失，骨缺損部能完全被新生骨取代。目前醫用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料已投入市場，對骨缺損的恢復具有較好的作用。納米技術與生物醫學的結合，為醫學界提供了全新的思路，在醫學領域的應用已取得一定成果。但目前大多數研究還處于動物實驗階段，仍需大量臨床試驗予以證實，納米材料應用的生物安全性也有待進一步提高。這就要求生物醫學研究者與納米材料的研究人員合作需進一步加強，制造出更先進的生物醫用納米材料。
3納米診斷學
納米診斷學是納米生物技術在分子診斷中的應用，對于發展個性化治療具有重要意義。目前納米生物技術在臨床診斷方面的研究主要集中在納米生物傳感器［39，40］和成像技術［41，42］、使用制造納米機器人在細胞水平上進行維修，生物標志物的提取及測定等［43，44］領域，以疾病的早期診斷和提高療效為目標。
3.1體外生物分子檢測
超靈敏的生物分子檢測方法可以服務于臨床診斷［45，46］。由于待測分子含量很少，因此，對方法的檢測靈敏度有很高要求。納米材料特有的性質可以極大地提高分子檢測的靈敏度和簡便性［47，48］，人們研究了各種各樣的超微量生物分子檢測的信號放大方法［49，50］。丁良等［51］利用納米晶體中陽離子交換反應釋放的陽離子來誘導熒光染料，用于痕量生物分子的檢測，取得良好效果。實驗表明基于ZnS納米簇的陽離子交換放大器的檢測性能優于酶聯免疫吸附測定法（ELISA），檢測限低1000倍。標志著利用便攜式床旁檢測設備檢測生物標記物成為可能。
3.2體內診斷
3.2.1注射PEG-Glu-GNPs后腫瘤的輪廓很容易與周圍組織區別開來，這種復雜的探針可以實現體內疾病的早期診斷，大大有助于癌癥或癌轉移的早期發現［52］。另外開發體內神經遞質參與腦化學的監測是一項具有挑戰性的工作，有助于進一步理解生物分子在病理和生理上的作用。Liu等［53］報道了一種新型的封裝有金納米顆粒的玻璃毛細管來感應大腦多巴胺，結果表明，全氟磺酸改進Au/GCNE可成功用于監測麻醉大鼠紋狀體的多巴胺。Kempen等用光學顯微鏡和掃描電鏡定位、觀察金納米粒子聚集的腦腫瘤模型，發現納米顆粒僅在含有腦腫瘤細胞的區域內聚集，在正常腦組織周圍沒有發現［54］。3.2.2量子點（半導體納米晶體）量子點是以CdSe為核、CdS或ZnS為殼的核-殼型納米體，具有優良的光譜性能。水溶性的量子點在生物化學等研究領域顯示了極其廣闊的應用前景。它的細胞毒性低，可用于活細胞及體內非同位素標記的生物分子的超靈敏檢測。李朝輝等［55］利用反相微乳液技術，以CdTe量子點為核，SiO2為殼，一步制備了表面帶有氨基和磷酸基團的核殼型量子點熒光納米顆粒.該顆粒水溶性好，大小均勻，有效改善了CdTe量子點的不穩定性，成功實現了對肝實質細胞的識別。由于量子點技術有其獨特的標記特點，它必將成為今后生物分子檢測的尖端技術，為DNA檢測（DNA芯片）、蛋白質檢測（蛋白質芯片）和探索蛋白質-蛋白質之間（抗原-抗體、配體-受體、酶-底物）反應原理提供更先進的方法。同時也將極大推動生物顯像技術和生物制藥技術的迅猛發展，給疾病的診斷和治療帶來巨大進步。3.2.3納米磁性顆粒較大尺度的磁性納米顆粒呈現鐵磁性，在交變磁場的作用下可通過磁滯現象產熱，用于癌癥的靶向熱療［56］。而粒徑小于20nm的磁性納米顆粒通常顯現出超順磁性，可被廣泛應用于臨床診斷領域。目前在臨床診斷方面較為成熟、發展較快的應用主要包括：磁共振成像、生物分離、細胞篩選等。（1）磁共振成像（MRI）作為一項新的醫學影像診斷技術，近年來發展十分迅速，所提供的特有信息對診斷疾病具有很大的潛在優越性。利用超順磁性氧化鐵磁性納米顆粒在生物體組織內的特異性分布，有助于提高該部位腫瘤與正常組織的MRI對比度，因而作為造影增強劑被應用于MRI，進行腫瘤及其他疾病的診斷［57］。（2）生物分離。因磁性納米顆粒具有易操控性、比表面積大等優點，使功能化的磁性納米顆粒的應用具有很大的吸引力［58］。當前磁分離的研究涉及生物領域的多個方面，如血液中金屬離子的去除，蛋白質、核酸等的富集、固定化酶的回收與重復等［59］。Yan課題組［60］利用磁性氧化鐵粒子作為載體固定蛋白酶A，并利用其能夠與乙肝病毒表面抗原抗體發生特異性結合的性質，達到測定乙肝病毒的目的。（3）細胞篩選。當組織或血液中僅有微量癌細胞的時候，通過特定的技術就可以精確地檢測到，從而實現對疾病的早期診斷和治療，必將為病人獲得寶貴的治療時間，提高治愈率。所以細胞篩選具有重要的意義。免疫磁珠細胞篩選法可在幾分鐘內從復雜的細胞混合物中分離出很高純度的細胞。Mousavi等［61］等開發了一種新型的與金納米條結合的微流控芯片，利用高效免疫磁珠法捕捉人血中極少量的細胞，可以達到簡單而有效的檢測高純度目標細胞的目的。可以預見，在未來，更加精確的細胞篩選技術將是一個非常熱門的研究方向［62］。雖然功能化的磁性納米材料已經有了廣泛的應用，但如何設計更簡單的制備過程和更新穎的功能化方式以使材料本身具有更好的分散性和使用壽命，仍是研究者們探索的方向.3.2.4納米生物傳感器在癌癥研究領域，利用納米技術制成的傳感器可望使各種癌癥的早期診斷成為現實［63］。納米傳感器靈敏度很高，在進行血液檢測時，當傳感器中預置的某種癌細胞抗體遇到相應的抗原時，傳感器中的電流會發生變化，通過這種電流變化可以判斷血液中癌細胞的種類和濃度。目前越來越多的風險投資正在涌入這一領域，但這一技術在實用中還有一些技術難題需要解決。今后可能會有多種納米傳感器集成在一起被置入人體，以用來早期檢測各種疾病。3.2.5生物芯片生物芯片是基因生物學與納米技術相結合的產物，它不同于半導體芯片，它是在很小的幾何尺度的表面積上，裝配一種或集成多種生物活性分子，僅用微量生理或生物采樣，即可同時檢測和研究不同的生物細胞、生物分子和DNA的特性，以及它們之間的相互作用，獲得生命微觀活動的規律。具有集成、并行和快速檢測的優點，生物芯片技術已經成為21世紀生物醫學工程的前沿科技。基于納米結構陣列的蛋白質芯片和微流控芯片技術在診斷學和生物傳感技術方面的應用具有巨大的潛力［64］。Ali等［65］制備的基于氧化鎳納米棒的微流控生物芯片，采用電化學檢測法來測定人體血液中的總膽固醇濃度，線性范圍為1.5-10.3mmol/L，靈敏度高達0.12mA•mmol-1•cm-2。DNA芯片技術可以快速分析大量的基因信息，從而使生物醫學工作者可以研究并收集基因表達和變異信息，還可用于監測不同的人體細胞和組織基因表達，以檢測癌癥或其它疾病所對應的基因的變化。3.2.6納米機器人納米技術與分子生物學的結合將開創分子仿生學新領域?！凹{米機器人”是根據分子水平的生物學原理為設計原型，設計制造可對納米空間進行操作的“功能分子器件”。以色列科學家研發出一種“膠囊相機”，將攝像頭內置入比普通感冒藥稍大的膠囊內，以大約每秒14張照片的頻率拍攝消化道內的情況，并同時傳回外置的圖像接收器，可進行人體消化道腫瘤監測。還可將納米機器人注入人體血管內，進行全身健康檢查，疏通腦血管中的血栓，清除心臟動脈脂肪沉積物，用于動脈粥樣硬化的治療；可吞噬病毒，殺死癌細胞；可將納米機器人以插入導管的方式引入到尿道或膽道里內，直接到達結石所在的部位，并且直接把結石擊碎，進行腎結石、膽結石的治療；還可進行人體器官的修復工作、作整容手術、從基因中除去有害的DNA，把正常的DNA安裝在基因中，這樣可以從根本上治愈遺傳缺陷或病毒，使機體正常運行。未來發展趨勢是當機器人醫生發現可疑病變組織后，立即能伸出“手”來取樣進行活檢。納米機器人在體內的生物傳感與智能配送生物活化劑有很大潛力［66］。
4納米材料和納米生物技術的安全性問題
隨著納米技術的迅速發展，不可避免地導致含有納米顆粒的工業廢水的排放［67］，納米材料的潛在的免疫毒性機制所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視［68］。納米顆?？芍苯哟┩溉梭w皮膚引發多種炎癥；可穿透細胞膜，將異物帶入細胞內部，對人體腦組織、免疫與生殖系統等方面造成損害等。如二氧化鈦容易在飲用水中聚集，從而污染環境、影響健康。接觸二氧化鈦納米微粒后，人體肺部將可能出現炎癥。銀納米顆粒目前已被大量使用。研究表明，即使它在環境中的聚集量很低，也會對水中無脊椎動物造成傷害。碳納米管是工業和實驗所需的材料，注射了碳納米管的老鼠會產生動脈粥狀化、線粒體脫氧核糖核酸損傷等反應。當攝入量較大時，對肌肉細胞也有毒性，會對人體健康有不利影響。但盡管納米生物技術的應用有一定安全性的問題，它的應用也會越來越廣泛，同時這也為納米技術將來的發展指明了方向——如何提高其安全性問題是研究的目標之一。
5發展前景
在醫學院校生物技術專業開設臨床醫學課程，有著迫切需要和實際意義。我校生物技術專業自招生之初就開設了臨床醫學課程。生物技術專業有了臨床醫學的指引，人才培養基礎更加扎實，方向更加明確。同時，具有一定臨床醫學知識的生物醫學人才，能夠更好地將自身優勢輻射到傳統醫學專業上，為臨床醫學的發展提供新視野，開拓新思路，注入新的活力。醫學生物技術已經在臨床醫學的發展中發揮了革命性的作用，如基因工程藥物和疫苗、單抗導向藥物、人工血液代用品等已廣泛應用于癌癥、傳染性疾病和一些遺傳性疾病治療。同時，許多臨床新問題、老難題，也越來越多地依賴于生物技術的發展，相關疾病的基因定位、組織工程、干細胞研究方面也都取得了重要成果。顯然，醫學院校生物技術專業開設臨床醫學課程既是生物技術學科發展的需要，也是臨床醫學發展的需要。
2醫學院校生物技術專業臨床醫學教學現狀和問題
2.1課程體系和教學內容完全照搬臨床醫學專業本科教育
課程體系和教學內容是培養目標的直接反映，是培養人才素質、提高教學質量的核心環節。生物技術專業臨床醫學課程體系和教學內容，應該緊貼生物技術專業實際需求，有針對性地進行設置。然而，目前大部分醫學院校生物技術專業臨床醫學課程體系和教學內容完全照搬臨床醫學專業本科教育，將內科、外科、?？平虒W內容按照病因、臨床表現、病理、診斷、治療、預防等毫無取舍地灌輸給學生，呈現教師教學無特色、無重點、無思路，學生學習無方向、無興趣的狀態。這與學科設置初衷和社會人才需求脫節，不能培養學生的自主學習能力及創新能力，沒有達到預期效果。
2.2課程目標不明確，考核要求不嚴格
目前大多數醫學院校對生物技術專業臨床醫學教學不夠重視，沒有真正意識到臨床醫學對該專業學生今后發展的重要意義。醫學院校生物技術專業臨床醫學課程目標應該是：使學生具有一定臨床思維，了解臨床醫學前沿和需要，并能在醫學發展和臨床需求中找到生物技術的落腳點、發力點，運用所掌握的生物技術理論知識和技能，從事相關領域的科學研究、技術開發，最終為醫學問題的解決開辟新思路、提供新方法。但是目前醫學院校對于生物技術專業臨床醫學課程目標認識比較模糊，在教學過程中需要學生掌握哪些內容、掌握到什么程度沒有一個明確的標準?？己诉^程較為敷衍，甚至沒有考核，使臨床醫學課程開設存在“雞肋化”的危險。
3醫學院校生物技術專業臨床醫學教學內容
醫學院校生物技術專業人才培養，在強調基本素質共性的基礎上，應該有不同的培養類型和專業方向。醫學生物技術專業臨床醫學教學內容必須體現職業生涯發展目標，尊重學生多樣性選擇。目前的教學內容和課程體系不能完全符合專業發展和人才培養需要，不能完全適應現代醫學發展需要，不能完全考慮到多樣化、個性化、專業化，因此有必要對醫學院校生物技術專業臨床醫學教學內容進行改革。
3.1緊貼實際，重點突出
臨床醫學是醫學生物技術的出發點和落腳點，在課程設置上除了要整體介紹臨床醫學概況外，重點是要篩選出能夠體現生物技術學科發展價值以及與生物技術知識有交集的內容，體現出醫學生物技術特色和資源優勢，如臨床診斷的新方法，基因診斷、基因治療技術在腫瘤及其他疾病中的應用等；而疾病的臨床表現、物理診斷及常規治療方法等內容應該淡化。這樣才會貼近生物技術專業實際，更好地激發學生學習熱情，避免浪費學生有限的精力。
3.2以臨床問題為向導，以臨床難點為突破
醫學生物技術發展動力就是臨床問題。醫學生物技術的發展已為我們解決了一個又一個醫學難題，開辟了新思路，提供了新方法，已有很多成熟的、新興的生物技術應用于臨床實踐。因此，應將目前臨床上亟待解決的問題和需要突破的難點貫穿在教學中，引起學生的思考和學習興趣，從而更好地把生物技術和臨床醫學結合起來。
3.3著眼前沿，廣泛涉獵
生物技術專業臨床醫學教學內容需要不斷更新和發展。臨床醫學的最前沿往往與生物技術的發展密不可分，因此要把臨床醫學中最新的焦點和熱點引入教學中，讓學生體會醫學生物技術對現代醫學發展的重要性，增強榮譽感和使命感。同時，臨床醫學不斷進展的案例也是很好的教學事例，讓學生了解前輩們是如何發現問題、分析問題、解決問題，并推動醫學科學向前發展的。但也要照顧到醫學發展的冷門分支，給學生拾遺補缺的機會，在大家忽視的老問題上做出新文章。
4醫學院校生物技術專業臨床醫學教學模式
生物技術專業臨床醫學教學模式應該有別于臨床醫學專業，要更加突出多樣性、靈活性和自主性，最大限度調動學生積極性，將課程的作用發揮到最大化。
4.1課堂教學與課外教學相結合，選修和必修相結合
壓縮課堂教學時數，將教學主戰場放在課外，把更多的時間交給學生進行自主學習。增加選修課數量，鼓勵學生選擇自己感興趣的方向進行探索。生物技術專業將來不從事臨床醫療工作，對臨床醫學知識的學習應該是有重點和有取舍的，這個選擇權不應掌握在教師手中，而應留給學生。讓學生在課外通過文獻查閱、學術會議、網絡交流等多種形式，學習對未來職業發展有幫助的醫學知識。
4.2大師進講堂，將導師范圍擴展至臨床學科
師資隊伍建設是實踐教學體系改革的關鍵。目前生物技術專業臨床醫學師資結構中，中級職稱教師比例偏高，真正的大師偏少。應該把臨床醫學的“大腕”請進講堂，因為生物技術專業的導師往往更重視具體的新技術、新方法，而對臨床醫學前沿需求知之甚少，缺少宏觀思路和頂層設計。這些可由臨床導師很好地補充，他們扎根臨床數十年，對疾病的發生發展、治療的難點要點有更全面、深入的認識。要鼓勵學生參與到臨床導師的科研課題及科技創新活動中，使其不僅對原有理論知識和技術有更清晰的認識，還鍛煉了臨床科研思維能力；使學生能更準確地把握現代醫學發展的脈搏，找到自己感興趣、能鉆研、有出路的研究方向，對未來職業發展進行合理的規劃。
4.3啟發為主，傳授為輔
生物技術專業學生將來主要從事科研工作，應該是臨床醫生的益友良師。其臨床醫學教學不應以傳授方式為主，而應采取引導、啟發的方式，加入討論及案例教學，讓學生自己思考問題，用專業特長來分析問題、解決問題。強化學生創新思維和綜合能力培養，在教學環節中啟發學生自主學習和自由學習。在教學方法和教學手段改革中，堅持理論聯系實際、基礎聯系臨床的教學理念，強調教學過程的“四結合”：密切結合科研，密切結合臨床，密切結合實踐，密切結合新進展。
4.4考核評價與教學目的相統一
AP－PCR基本原理與常規PCR類似，均為引物指導下的DNA擴增，同樣包括變性、退火、延伸的基本步驟，其不同之處在于普通PCR使用的是序列特異性引物而AP－PCR過程中的引物是10個左右非特異性寡聚核苷酸鏈（隨機引物）。AP－PCR之所以能進行是因為在反應過程中引物和模板并不需要完全的匹配，在較低的退火溫度下，只要引物的一部分特別是3′端有3～4個以上堿基與模板（DNA或RNA反轉錄的cDNA）互補復性且方向正確，距離在一定長度范圍內，在TaqDNA聚合酶的作用下就可擴增出一定長度的DN段，利用多個隨機引物可使檢測區域擴大至整個基因組（Babu等，2014）。擴增后的產物經瓊脂糖或聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，核酸染料或放射性自顯影得到DNA指紋圖譜，從而分析比較其多態性或進一步克隆分析（Babu等，2014）。
2、AP－PCR的技術方法和優缺點
2．1模板DNA提取和質量檢測
模板DNA提取的方法有很多，應根據組織的不同和試驗需要確定，但其基本的原理相同，都是通過酶或有機試劑裂解組織使核酸游離出來，然后通過有機溶劑或吸附柱純化后提取。核酸的濃度和質量可通過UV分光光度計讀取D260nm與D280nm的比值和1％瓊脂糖凝膠電泳等檢測來確定（Mohini等，2011）。目前已有很多商品化的核酸提取試劑盒可供選擇，使用方便并可得到較高質量的模板（DNA或cDNA）。
2．2隨機引物的選擇
隨機引物長度通常為10個堿基，GC的含量為60％～80％的寡聚核苷酸鏈，隨機引物不僅核苷酸的排列順序是隨機的，而且所有引物的序列無直接相關性（韋莉萍，2001）。理論上，如果1條隨機引物反應可產生x個獨立的條帶，那么a條隨機引物同時參與反應就可得到xa2個條帶，但多條引物同時參與反應會相應的增加結果的復雜性和不穩定性（Nandani等，2014）。隨機引物雖然可用于所有物種，但并不是所有的隨機引物擴增出來的結果都有意義，想要得到較為理想的結果仍需根據研究對象和研究目的進行引物的篩選和反應條件的優化，一般來說選擇能產生中等復雜度的圖譜的引物（Nandani等，2014）。
2．3AP－PCR擴增條件
AP－PCR也包括變性、退火、延伸的經典PCR過程。變性過程在94℃進行，一般來說預變性3～5min；退火溫度在35～38℃，也可根據引物Tm值來確定，一般退火溫度比引物Tm值低3～5℃；延伸溫度在72℃，在此溫度下Taq酶的合成效率約為2000bp／min（Kumari等，2013）。AP－PCR的試驗條件、模板的質量和濃度及反應體系中Mg2＋的濃度等都可能對擴增的結果產生影響，想要得到較為理想的試驗結果，反應體系的優化和試驗操作的標準化是非常重要的（Mohini等，2011；Kumari等，2013；Babu等，2014）。
2．4AP－PCR的優點
AP－PCR延續了PCR的效率高、靈敏度高、樣品用量少等優點，同時又兼有自身的優點：①不同種類的生物樣品即可使用通用的隨機引物進行基因分析（Welsh等，1991）；②可在對研究對象不了解的情況下進行基因多態性分析，從而對研究對象進行遺傳分析和分類研究（Williams等，1990；Welsh等，1991）；③對于研究對象DNA樣品量有限的情況也適用（Nandani等，2014）；④隨機引物易獲得，試驗成本低，技術容易掌握，除此之外，可對AP－PCR產生的基因條帶進行純化和克隆，以便進一步分析（Ge等，2014）。
2．5AP－PCR的局限性
AP－PCR雖然具有很多獨特的優勢，但目前仍處于應用的探索階段，其本身仍有局限性：①AP－PCR技術通常是對顯性基因標記進行分析，這就意味著不能將純合子與雜合子區別開（Babu等，2014）；②由于無明確的目的序列，如果發生擴增條帶的缺失就無法得知是什么原因導致的，不利于對擴增結果的分析（Kumari等，2013）；③AP－PCR的結果分析需要專業的帶譜分析知識，否則很難從結果中得到有意義的信息；④AP－PCR結果的重復性問題一直是限制其廣泛應用的主要原因，由于其結果受DNA模板的質量、反應體系成分和反應條件的變化等因素的影響，其擴增產物的穩定性難以控制（Mohini等，2011）；⑤AP－PCR結果通過凝膠電泳來觀察，但遷移率相同的譜帶的核苷酸同源型不明等情形易造成干擾，有時電泳遷移率相同的片段并非同源，這就給結果分析帶來很多不確定性（Nandani等，2014）。
3、AP－PCR技術研究進展
3．1AP－PCR技術自身的優化
近年來，不斷有研究者對AP－PCR技術進行改進和優化，使其更具可操作性、實用性和更廣泛的應用領域。劉剛等（2004）對AP－PCR進行了優化，建立了多重隨機引物PCR（M－RAPD）技術，M－RAPD通過使用3條組合的隨機引物在較高的退火溫度下對肺炎鏈球菌、糞腸球菌和大腸埃希菌耐藥菌株等的染色體DNA進行擴增獲得了穩定的種株特異性的DNA指紋圖，其所提供的基因信息要遠多于傳統的RAPD技術。Xiong等（2012）對AP－PCR進行了反應程序優化和隨機引物中G／（G＋C）不同比例研究，結果表明，反應程序中從退火步驟到延伸步驟的時間延長，溫度變化由3℃／s下降到0．3℃／s時，PCR產物條帶明顯增加，這可能是由于延長溫度變化的時間可提高引物與模板結合的穩定性（Fu等，2000），在比較了隨機引物中G／（G＋C）不同比例的PCR產物后發現，當G／（G＋C）比例在0．7時PCR產物的條帶最多，也更適用于進行AP－PCR反應，因此反應程序的溫度變化和隨機引物中G／（G＋C）的比例可能也是影響AP－PCR結果的重要因素。Zou等（2003）報道了利用兩步AP－PCR方法在微量DNA樣品中擴增未知序列DNA并進行克隆。第1步PCR利用29個核苷酸序列的引物進行擴增，Ran5－29（5′－GTTCTACACGAGTCACTGCA－GNNNNNNNTGGC－3′），這一隨機引物包括21個已知核苷酸序列部分，7個隨機核苷酸序列和1個3′端TGGC的卡子結構，在隨機序列前6個核苷酸序列構成了1個PstⅠ位點，其中3′端卡子結構在退火時可與含有GCCA位點結合，保證了隨機序列可與GCCA上游的序列匹配，3′端TGGC的卡子結構可使引物與模板的匹配數增加7～11個核苷酸，PstⅠ位點決定PCR產物的長度，并保留1個黏性末端，保證了克隆的順利進行。第2步PCR使用可與Ran5－29相匹配的19個核苷酸的Fix5－29（5′－GTTCTACACGAGTCACTGC－3′）作為引物，獲得的產物進行純化、克隆分析。結果表明這種策略可檢測臨床樣本DNA的最小量在1pg，克隆靈敏度達到100fg目的DNA模板。這種方法較普通AP－PCR靈敏度更高，適用于樣本量極少的臨床樣品檢測。Clem等（2007）在對比了AP－PCR方法的不同擴增策略，在此基礎上建立一種快速有效的檢測不明病原的多重隨機RT－PCR方法。在對血液樣本進行過濾后加入了DNase和RNase消化，利用宿主基因對DNase和RNase敏感而衣殼保護的病毒對其不敏感的特點，去除宿主自身基因的污染。其利用單一十聚核苷酸為引物，引物序列為（V8A2）5′－VVVVVVVVAA－3′，V＝A、G或C，3′2個A提供了一個“lock”結構，引物中不含有胸腺嘧啶脫氧核苷酸（T）可避免發生引物二聚體，但這一結構不可避免的會影響引物與模板的結合。試驗結果一旦監測到病毒的擴增產物即可通過鳥槍法克隆測序鑒定。這一方法對病毒的出現或重組進行快速監測和鑒定有很強的實用性，其檢測靈敏度達到1000克隆／mL，應用這一技術成功從血液樣品中檢測并獲得了3種獨立病毒的部分序列。
3．2以AP－PCR為基礎衍生的分子生物學技術
隨著分子生物學技術的發展，單一的AP－PCR技術已不能滿足研究的需要，因此為了克服AP－PCR的一些缺點在其基礎上衍生出包括非序列依賴單引物PCR（SISPA）、簡并核苷酸引物PCR（DOP－PCR）、DNA擴增指紋印記（DAF）、微衛星引物PCR（MP－PCR）等分子生物學技術。SISPA方法最早是由Reyes等（1991）建立起來的，其以AP－PCR為基礎，非對稱的單一引物與DNA模板的鈍末端直接連接，隨后經過若干循環的變性、退火和延伸后，模板的數量得到擴增，后經克隆、測序、分析得到基因序列。Breitbart等（2005）在SISPA的基礎上建立了DNase－SISPA聯用的方法，增加了樣品過濾和DNA酶消化等步驟，成功的從人的血液臨床樣品中發現了新的病毒基因。Djikeng等（2008）在已有研究基礎上進行了新的改進，在樣品的處理中加入RNase酶以清除外源RNA的污染如核糖體RNAs。針對有polyA尾的病毒，在反轉錄過程中加入六聚核苷酸隨機引物5′端加入一段病毒特異性引物序列，形成結合引物（FR26RV－N：5′－GCCGGAGCTCTGCAGATATC－NNNNNN－3′），同時加入連接polyT的引物（FR40RV－T：5′－GCCGGAGCTCTGCAGATATC－TTTTTTTTTTTTTTTTTTTT－3′）以增加對病毒基因3′端的覆蓋率。這種在六聚體隨機引物連接一保守序列即病毒特異性引物，可增加對病毒基因5′的捕獲，從而使SISPA的成功率大大提高。DOP－PCR技術是在AP－PCR基礎上建立起來，其引物（DOP－ORI－Xho）由22個核苷酸組成，3′和5′端的特異核苷酸序列和中間的6個核苷酸構成的隨機引物組成（Telenius等，1992）。由于隨機引物的簡并性，每個反應包含著數以千對的引物。DOP－PCR的反應程序包含2個不同的部分，前5個循環引物的3′端至少有12個連續的核苷酸與模板DNA相結合，對引物和模板的匹配度要求不高，在隨后的30～40個循環里，擴增錯配的幾率會逐漸降低。初始反應產物將成為模板，用相同的引物進行擴增，擴增產物通過克隆測序即可獲得基因序列（韓燾等，2013）。Csaba等（2002）打破了DOP－PCR只用同一種引物的傳統，嘗試了5條新的可用于反應的引物，使反應時間由原來的7～8h縮短為2h，縮短了變性過程的時間，在取得理想結果的同時，減少了擴增酶的用量，提高了DOP－PCR的效率和實用性。DAF是一種改進的AP－PCR分析技術，與AP－PCR技術不同的是，DAF使用的引物濃度更高，長度更短（約5～8個堿基），在PCR反應上只包含2個溫度的循環，省去了延伸的步驟，使用聚丙烯酰胺凝膠電泳，通過銀染方法觀察結果。DAF通常會產生非常復雜的帶型，因此它所提供的譜帶信息也比AP－PCR大得多（Caetano－Anolles等，1993）。Al－hag等（2007）應用DAF鑒定8株細胞系，研究結果表明，DAF可產生穩定的可供區分的PCR譜帶。Ehsan等（2011）應用DAF技術對分離到的25株牛隱孢子蟲進行亞型的鑒定，結果發現分離的25個蟲株分屬于為3個不同的亞型。MP－PCR是以AP－PCR為基礎的分子標記技術。Ma等（1996）發現真核生物基因組中存在短串聯重復序列，又稱微衛星DNA或簡單重復序列（simplesequencerepeats，SSR）。真核生物基因組中SSR的分布是隨機的，大約每隔10～50kb就有1個SSR。SSR位點最常見是雙核苷酸重復，即（CA）n和（TG）n，每個微衛星DNA的核心序列結構相同，重復單位數目10～60個。MP－PCR的引物是與SSR位點互補的二聚或三聚核苷酸重復序列，如其引物序列可是（TA）10或（CGA）6，擴增的是SSR之間不同長度的DNA序列，將擴增產物進行凝膠電泳，根據分離片段的大小決定基因型并計算等位基因頻率（Dawson等，2013）。MP－PCR克服了AP－PCR引物的不確定性，增加了PCR產物譜帶的穩定性和針對性，該技術也已廣泛應用于物種分子標記、基因圖譜繪制和基因差異性分析等方面（Tian等，2014；Ding等，2014；Wei等，2014）。
3．3AP－PCR與其他分子生物學技術的聯用
擴增片段長度多態性（AFLP）技術是將基因組DNA先用限制性內切酶切割，然后將雙鏈接頭連接到DN段的末端，接頭序列和相鄰的限制性位點序列，作為引物結合位點（Rikalainen，2013）。針對AP－PCR結果譜帶核苷酸同源性無法確定的缺點，Tan等（2011）將AP－PCR與AFLP進行聯用，利用2種方法各自的優勢，在對可能含有未知病原的臨床樣品進行檢測，以實驗室確診的登革1型病毒為陽性對照，首先用AP－PCR對有限的樣品基因進行隨機擴增，然后使用AFLP技術對進行擴增從而得到樣品穩定的DNA多態性標記。此方法克服了AP－PCR的同源性不明問題，同時比單獨使用的AFLP方法進行檢測的靈敏度提高100倍，在臨床樣品的檢測中有很大的實用價值。高通量的測序技術也被稱為下一代的測序技術，其與AP－PCR技術的配合使用，讓AP－PCR有了更廣闊的應用前景。Hang等（2012）首先使用錨定隨機引物P17N8（5′－GTTTCCCAGTAGGTCT－CNNNNNNNN－3′）進行RNA反轉錄，在通過錨定隨機引物P17N8和P21（5′－CGCCGTTTCCCAG－TAGGTCTC－3′）同時進行AP－PCR擴增，再通過高通量的測序技術對PCR產物進行測序，對得到的基因序列進行拼接處理，從而得到了奧羅普切病毒和卡拉帕魯病毒L片段完整基因序列。vanderHeij－den等（2012）利用序列非依賴性病毒基因片段擴增方法與Roche－454測序技術聯用，成功的從患急性肝炎病犬的肝臟組織檢測出犬Ⅰ型腺病毒基因，研究結果表明AP－PCR技術和下一代的測序技術聯合使用的方法在獲得病毒完整基因序列和檢測病原等方面的實用性。
4、AP－PCR技術在動物醫學中的應用
4．1在傳染病流行病學和病原遺傳學分類中的應用AP－PCR由于其獨特的技術優勢，在獸醫傳染病學和病原遺傳學分類中已得到廣泛應用。Leh－marn等（1992）用此技術對念珠菌屬的分離菌進行分析，試驗結果表明，同一菌種的不同菌型間呈現出DNA長度的多態性；此帶型圖在同一菌種的不同菌型間，其相似程度遠大于不同種的菌株，這也說明每種菌的隨機引物PCR帶型極具特征性。Louie等（1996）用2種引物檢查15株李斯特單核菌相關流行分離株和36株不相關流行分離株。經擴增后的帶型分析，將其分為9個型，每個型中又分有不同的亞型。Zadoks等（2000）在牛乳樣品中分離到23株金黃色葡萄球菌，經AP－PCR鑒定1～8株屬于Ⅰ型菌，9～20株屬于Ⅱ型菌，其余3株分別屬于Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型菌。Butler等（2001）應用該技術對3次牛霉形體暴發流行菌株進行了檢測，結果表明，發生在其中2個養牛場的流行病原菌具有一致的指紋圖，引而具有相同的感染來源，而在另一牛場分離的菌株間則顯示了指紋圖譜的顯著異型性，說明它們具有多個感染來源。王雪敏等（2011）利用多組隨機引物對副雞禽桿菌10個國際標準株、血清C型疫苗株和4個國內分離株進行AP－PCR擴增，結果顯示，所有菌株可分為11個譜型，聚為4類。劃分的11個譜型可和現有分型方法中的不同亞型一一對應，提示這種方法可區分不同血清亞型。AP－PCR作為寄生蟲遺傳學分類鑒定的方法已得到廣泛應用，克服了傳統分類方法難以解決的問題。Macph－eson等（1993）應用AP－PCR技術區分來自不同宿主的7種艾美爾球蟲，結果表明選擇合適的引物可對7種球蟲進行鑒別。張偉信等（2003）應用該技術對雞柔嫩艾美耳球蟲不同地理株的多態性研究，結果表明不同地理株間及同一地理株親代與子代間均存在DNA多態性差異，其中不同地理株間種內變異程度較大，同一地理株子代與親代間也發生遺傳變異，但變異程度較小。
4．2在病原差異基因分析中的應用
AP－PCR技術進行RNA指紋圖譜分析不僅能鑒定基因的表達差異，而且能顯示低水平表達的基因差異。Nicho－las（2000）應用此方法鑒定了絲裂霉素C誘導下鼠傷寒沙門氏菌SOS調控基因表達的差異，結果表明，絲裂霉素C誘導后21條基因譜帶出現表達水平的上調，其中20個基因片段對應的是可辨識的基因序列，15個基因序列與數據庫中基因序列無同源性，被確定為新的表達序列，6個基因片段與SOS基因編碼的調控蛋白有關。Diana等（2005）應用AP－PCR技術對芐硝唑作用下克氏錐蟲基因表達差異多態性的研究，結果發現對芐硝唑敏感和對芐硝唑抵抗種群之間系統指紋圖譜存在一定的差異，其中可能存在克氏錐蟲對芐硝唑擁有抗性的表達機制，雖然抗性種群在芐硝唑作用下系統指紋圖譜沒有明顯的變化，但敏感種群間的系統指紋圖譜卻有著明顯的變化。AP－PCR技術為鑒定基因差異提供了一種快速有效的方法。
4．3在未知病原檢測中的應用
病原微生物引起的動物疫病呈現出復雜性和非典型性等特征，普通的臨床診斷方法很難確定病原的種類，這種情況下使用傳統PCR方法檢測臨床樣品的效率不高，而且存在漏檢可能。AP－PCR技術提供了一個更為全面、快速和靈活的檢測方法，對病原微生物進行全基因組的檢測（姚四新等，2010）。Djikeng等（2008）使用DNase－SISPA技術在牛的血清中分離到牛鼻病毒基因。Clem等（2007）利用改進的AP－PCR方法，從血液樣品中檢測并獲得了3種獨立病毒的部分序列，即腺病毒17、卡薩奇病毒A7和呼吸道合包體病毒B。周斌等（2004）在研究鴨病毒性肝炎病毒時，發現其種毒可能受到污染，隨后挑選4條隨機引物對其進行反轉錄PCR擴增，共擴增出3條基因片段。克隆測序的結果表明，與禽腺病毒（雞胚致死孤兒病毒）基因組部分序列同源性分別高達99．5％、99．6％和99．5％，從而確定了鴨病毒性肝炎病毒雞胚尿囊液種毒受到禽腺病毒的污染。黃欣梅等（2011）采用DNase－SISPA對導致鴨、鵝產蛋下降的病原基因進行擴增，并在此基礎上設計了1對特異性引物成功的擴增出新型鵝黃病毒JS804毒株基因。
5、小結
全球每年大約有2億人感染結核，結核性腦膜炎約占10%[1]。HIV陽性患者感染后發生結核病的風險增加到1/3，并且更易誘發肺外結核-尤其是結核性腦膜炎。2007年全球大約有1370萬結核病例（206/100萬人口），其中有927萬人為新發結核病患者與2006年新發為924萬人相比有所增加[2]。在這些新發結核病人口中，約有137萬（約占14%）人為HIV陽性。2007年大約有130萬（2/10000）人口死于結核病。2009年，全球結核患病率為1400萬，發病率是940萬，結核病死亡人數為170萬人[3]。結核病數量最多的五個國家分別是印度、中國、印尼、尼日尼亞以及南非[4]。全世界確切的TBM發病率仍不清楚。在發病率最高的15的國家里，有13個在非洲，這與非洲地區艾滋病的流行相關。基于這些數據，預期TBM的發病率在這些國家將達到每年約17％100,000人（10％的結核病患者）。在發達國家，盡管結核病的總人數在下降，但是肺外結核以及TBM的所占比例有所增高。美國一項肺外結核的流行病學調查研究發現，高達10%的肺外結核病為中樞神經系統結核，盡管美國疾病防治中心數據顯示6.3%的肺外結核（約占全部結核病的1.3%）為中樞神經系統結核。HIV陽性患者TBM的死亡率明顯增高。結核患者中，HIV陽性患者發展為嚴重形式的結核病的發生率是HIV陰性患者的五倍以上[5]。成人TB中，HIV陰性患者死亡率約為25%，而HIV陽性患者死亡率高達67%[6]。
2危險因素及病原學
結核性腦膜炎的危險因素包括年齡，合并艾滋病感染，營養不良，兒童近期麻疹感染，酗酒，惡性腫瘤，成人免疫抑制藥物的使用以及社區疾病的流行。兒童患者尤其是＜5歲的幼兒TBM的發病率顯著增高。結核性腦膜炎的致病菌為結核分枝桿菌。結核分支桿菌是一種革蘭氏陽性、需要、有芽孢的、無運動能力的放線菌目。它具有抗酸性，最常見的抗酸染色法為Ziehl-Neelsen染色法。改良羅氏培養基為培養結核分枝桿菌最常見及最廣泛使用的培養基。TBM主要發生在免疫力低下的患者中，合并HIV感染、酗酒、營養不良等患者中TBM的比例明顯增高。結核分枝桿菌主要通過飛沫傳播。結核分枝桿菌主要在肺泡巨噬細胞中繁殖。細菌通過血液循環，在2-4周內播散到肺外組織以及腦膜、腦實質相鄰部位產生結核性肉芽腫。這些病灶通常存在于腦膜和大腦表面的軟腦膜或室管膜下。肉芽腫內的結核分枝桿菌可處于休眠狀態數年。當干酪樣肉芽腫內的結核分枝桿菌進入到蛛網膜下腔時可發展為結核性腦膜炎。
3發病機理
3.1病原體因素
目前全球主要發現有四個基因譜：印度洋、東亞、東非/印度、歐美[7]。不同基因型的結核分枝桿菌的菌株致病性不同。例如，北京株的結核分枝桿菌與TBM的發病關系密切，歐美菌株主要引起肺結核[8]。此外，這兩種不同基因型的結核分枝桿菌侵犯在宿主時中臨床表現不同。例如，由東亞/北京基因型的菌株引起的腦膜炎的病程相對較短，并且表現為腦脊液中的白細胞數降低，這表明不同基因型的結核桿菌能影響疾病的進程以及顱內的炎癥反應[9]。東亞/北京型菌株與耐藥性結核以及HIV的高發病率緊密相關。泰國的一項回顧性研究發現東亞/北京菌株的一些亞型與TBM的CSF白細胞計數以及疾病的嚴重程度有關，但是與死亡率無明顯相關性。
3.2宿主因素
結核分枝桿菌是一種寄住在宿主巨噬細胞的吞噬小體中的細胞內寄生病原體。受感染的巨噬細胞凋亡是宿主殺滅結核分枝桿菌的一個有效機制。結核分枝桿菌已進化出多種基因型以對抗宿主的免疫反應，使得它能夠在宿主的巨噬細胞內長期存活和繁殖。結核分枝桿菌細胞壁中兩種重要的糖脂:前體脂甘露糖、脂阿拉伯甘露糖脂。脂阿拉伯甘露糖參與抑制了吞噬小體的成熟、細胞的凋亡、巨噬細胞的γ干擾素信號以及樹突狀細胞分泌IL-12。有研究表明，致病性的北京菌株可誘導巨噬細胞分泌大量TNF-α，IL-10，并且下調Toll樣受體-2、Toll樣受體-4以及MHC-Ⅱ類分子的表達。宿主基因的異常能增加結核分枝桿菌的易感性[10、11]。有研究發現LTAH4基因能夠干擾體內TNF水平并且通過觸發異常的炎癥反應增加TBM的易感性。一些研究人員還發現了P2X7受體（一種ATP-Ca2+門控通道）基因具有多態性。通常情況下，P2X7受體的激活可誘導宿主細胞的凋亡和感染性結核桿菌的死亡。但是具有多態性的宿主的巨噬細胞出現了凋亡障礙以及殺滅結核分枝桿菌的缺陷。目前發現Toll樣受體的多樣性與TB的發病有關。Toll樣受體有12個成員，分別能識別病原體、激活并啟動固有免疫、產生細胞因子，最終促進適應性免疫應答的形成。一項最新的調查研究顯示，Toll-IL-1受體域的適配蛋白基因的單核苷酸多態性與TBM的發病風險緊密相關。Toll樣受體-2的多態性已被證明能夠增加宿主患嚴重形式的結核如結核性腦膜炎、粟粒樣肺結核的易感性[12]。這些基因中的單核苷酸的多態性被認為是影響細胞因子的水平以及個體對結核的易感性及抵抗性。γ干擾素基因的多態性也與結合的易感性相關。宿主的易感性與多種因素相關，如患者年齡、致病菌的基因型、病原體的毒性、合并HIV感染以及其他未知的因素。
3.3免疫發病機制
TBM的免疫發病機制至今仍不十分清楚。結核分枝桿菌進入中樞神經系統，巨噬細胞立即識別它們并啟動相應的固有免疫和適應性免疫應答。隨后的炎癥反應可導致血腦屏障的破壞、腦水腫以及顱內壓的增高。小膠質細胞是CNS對結核桿菌產生免疫化學反應的主要細胞。一些研究顯示，小膠質細胞能夠產生多種細胞因子，啟動或促進中樞神經系統的免疫應答（通過促進外周組織中的免疫細胞進入腦組織）。血清及腦脊液中TNF-α、γ干擾素升高的水平與結核性腦膜炎的嚴重程度呈正相關。目前有研究證實合并HIV感染的患者中腦脊液炎癥反應可減輕。腦脊液中的γ干擾素水平的降低與死亡獨立相關，這表明γ干擾素能夠提高宿主的免疫及生存[13]。
4病理學特征
空氣中飛沫中的結核分支桿菌進入人體后觸發肺泡巨噬細胞的級聯反應。菌血癥初期，結核分枝桿菌可血行傳播至身體各個部位，包括腦膜。TBM容易侵犯大腦基底部，引起腦膜應對結核分枝桿菌抗原的強烈的炎癥反應。TBM特征性的病理學特點是腦膜的炎性反應、纖維蛋白性滲出、結核性血管炎以及腦脊液流出通路受阻導致腦積水。結核性滲出物經在腦組織表面會產生不同程度的腦水腫、血管周圍炎性細胞浸潤、反應性的小膠質細胞增生，這些反應被統稱為“邊緣性腦炎”。TBM顯微鏡下的病理學特征為上皮細胞肉芽腫形成、朗格漢斯細胞、淋巴細胞浸潤以及干酪樣壞死。70%的患者有不同程度的血管炎和腦梗死，而大腦中動脈等的大面積腦梗塞僅見于3.2%的患者。滲透、增殖性和壞死性血管炎是導致血栓形成的血管病理基礎。腦血管的變化特征為炎性反應、血管痙攣、收縮，最終導致腦血栓形成。通過炎性滲出物的腦膜靜脈也表現出了不同程度的靜脈炎?；壮睾褪夜苣さ臐B出物粘連，室間孔、中腦導水管和第Ⅳ腦室正中孔或側裂孔狹窄閉塞，腦脊液循環受阻，導致不同程度的梗阻性腦積水。
5臨床表現
醫學研究委員會量表用來評估TBM的嚴重程度。根據這個量表，TBM患者病程可分為三期:Ⅰ期的病人意識完全清醒并且無局灶性的神經系統癥狀；Ⅱ期患者可有感覺異常和局灶性神經功能缺損癥狀如輕偏癱和顱神經麻痹；Ⅲ期病人可有昏迷和嚴重的神經功能損害如多顱神經損害、嚴重的偏癱或截癱。大多數結核性腦膜炎患者在發展為腦膜刺激癥狀之前2-8周有前驅不明原因的感染等疾病病史。常見的非特異性癥狀包括:疲倦、納差、乏力、體重減輕、發熱、頭痛及肌肉酸痛。疾病發展到一定階段患者可出現顱神經損害、視力下降、局灶性神經功能缺損、頸項強直、顱內壓增高等癥狀。老年患者常缺乏非典型臨床癥狀延誤診斷。老年人結核性腦膜炎患者可出現亞急性癡呆如記憶障礙和人格改變的典型額葉樣病變。小兒患者常表現為精神行為異常。HIV陽性患者癲癇的發病率明顯增高。癲癇約發生在50%的小兒患者以及5%的成人TBM患者。癲癇患者的預后較差。低鈉血癥是TBM患者中常見的代謝異常，與預后不良相關。反復嘔吐、ADH分泌異常以及腦性耗鹽綜合征是低鈉血癥的常見原因。低鈉血癥可加重腦水腫，因此需要緊急處理。ADH分泌異常型高鈉血癥多由于下丘腦功能障礙分泌過多的ADH導致鈉水儲留，低鈉血癥多為正常容量型或高容量型。腦性耗鹽綜合征目前認為是由于抗利鈉肽水平升高導致尿鈉丟失過多，并伴隨水分的丟失。臨床補鈉不可過快，防止發生腦橋中央髓鞘溶解綜合征。顱內壓增高是TBM患者最常見的癥狀，并且與死亡率和致殘率相關。顱內壓增高最常見的原因是腦積水，其次是腦水腫。顱內壓增重者可發生腦疝形成。CT/MRI檢查可發現腦室擴大和腦積水。顱內壓增高及腦積水往往提示預后不良。約有20%-30%的患者會出現顱神經的損害。第Ⅵ顱神經損害較常見，第Ⅲ、第Ⅳ顱神經較少受累。顱神經受影響主要是因為基底部的滲出物包繞神經干或者顱內壓增高所致。視力減退也是TBM一種常見并發癥。視神經損害可能的原因為：視交叉性蛛網膜炎、大量腦積水導致第三腦室受壓壓迫視神經、視神經肉芽腫或乙胺丁醇的毒副作用。約有70%的TBM患者發生腦梗塞。梗塞的部位多位于內囊、基底節、丘腦等部位。梗塞多發生于內側丘紋動脈及丘腦穿通動脈供血區。大腦后動脈及其分支的供血區很少受累。梗死可無癥狀，也可以導致嚴重殘疾或死亡，并且與預后不良相關[14]。兒童患者中基底節和內囊梗死的預后較差。單純半球的梗塞預后良好。有證據表明，疾病早期發生的梗塞多由于血管痙攣所致，后期主要原因是血管內膜增生[15]。抗結核治療不能降低腦梗塞的發病率。
6診斷與鑒別診斷
TBM的早期診斷是改善臨床預后的基礎。僅根據患者的臨床表現難以確診或排除TBM，往往確診時已經發生了腦損傷。目前TBM的診斷仍缺乏一個快速、靈敏的方法。
6.1腦脊液檢查
腦脊液檢查是TBM確診的重要檢查方法。特征性的腦脊液改變有助于鑒別其他類型的中樞神經系統感染。典型腦脊液改變為細胞數增多，以單核為主，蛋白增高，糖及氯化物降低。HIV感染患者CSF中細胞數可為0。診斷的金標準為腦脊液中找到結核分支桿菌。TBM患者腦脊液抗酸桿菌涂片的陽性率僅有5-30%。腦脊液培養陽性的臨床診斷率為25%-70%，但是耗時長。HIV相關的結核性腦膜炎細菌涂片和腦脊液培養的陽性率分別為69%和87.9%。增加腦脊液樣本量以及延長涂片檢查時間（至少30min）及反復檢查可提高涂片的陽性率[16]。腦脊液的標本量、癥狀持續時間、腦脊液中中性粒細胞計數、乳酸水平、糖量均與診斷有關。ADA在全身組織中均有分布，在淋巴組織尤其是活動性T淋巴細胞中水平增高，被認為是細胞免疫的標志物。近期一項Meta分析顯示ADA診斷的靈敏度和特異性分別為79%和91%[17]。但是目前認為診斷TBM缺乏特異性，不推薦作為TBM的常規診斷方法[18]，ADA水平升高只能進一步幫助確診TBM。聚合酶鏈反應是檢測腦脊液中結核分枝桿菌的DNA的一種常用方法。腦脊液細菌培養的靈敏度和特異性分別為39%和100%，而是用PCR技術檢測的靈敏度和特異性為75%和100%。腦脊液TB培養陽性的患者靈敏度顯著提高。選擇合適的結核分枝桿菌特異性的DNA以及防止腦脊液標本污染是獲得高特異性的關鍵。腦脊液中找到結核分枝桿菌仍然是診斷的一個巨大的挑戰。一些新型的診斷方法如顯微藥物敏感性實驗（MODS）、ELISA法檢測脂阿拉伯甘露糖抗原正在研究中。
6.2影像學診斷
CT和MRI是TBM的診斷和并發癥的評估常用的影像學檢查方法。腦積水、結核瘤以及腦膜強化是TBM常見的影像學特征[19]。TBM的CT特點包括基底池的強化、滲出物，腦積水以及腦室周圍梗死灶。腦積水及基底池強化是最常見的異常表現。平掃CT上基底池高密度影被認為是敏感性和特異性的表現。脈絡膜從強化以及腦室擴大應高度懷疑TBM。常見的異常表現包括：腦積水，腦膜及基底池強化，腦梗死和局灶性/彌漫性腦水腫，結核瘤。TBM患者腦積水與腦卒中的風險及預后不良存在相關性[20]。MRI比CT檢查敏感性更高。MRI增強檢查可在疾病早期發現腦膜的強化，有報道稱高達39%的TBM患者早期MRI可出現異常表現。在MRI成像中，局部的腦膜強化比彌漫性腦膜強化更常見。此外，胸片或胸部CT發現活動性肺結核尤其是粟粒性肺結核應高度懷疑TBM。
6.3鑒別診斷
各種類型的中樞神經系統感染、血管疾病、炎癥性疾病、腫瘤都需與TBM相鑒別。有時難以同部分細菌性腦膜炎鑒別。TBM有六大特征：病程超過5天，頭痛，腦脊液細胞數＜1000×106/L，顏色淡黃或微混，淋巴細胞比例＞30%，蛋白含量增高＞1g/L[21]。一些炎癥性或自身免疫性疾病（如Wegener肉芽腫、結節?。┏艘鹉X膜的炎癥外，還會引起其他器官的炎癥。隱球菌性腦膜炎患者中頭痛通常是最主要的有時甚至是唯一的臨床表現。隱腦患者中腦膜刺激征常不明顯，神經影像學檢查往往也是正常的。腦脊液墨汁染色找到隱球菌可確診。弓形蟲感染患者也可以表現為彌漫性的腦膜炎癥。腦脊液中葡萄糖的濃度明顯降低時，應考慮到癌性腦膜炎的可能。約有5%的腫瘤患者出現癌性腦膜炎。原發性彌漫性腦膜膠質瘤是一種罕見情況，即異位細胞巢的神經膠質瘤種植在軟腦膜上產生類似于慢性感染性炎癥的表現。
7結核性腦膜炎和人類免疫缺陷
病毒HIV感染患者TBM的發病率和死亡率明顯增加。一些研究發現，HIV感染并不會改變TBM患者的臨床表現、實驗室檢查結果、影像學表現以及對治療的反應。HIV陽性患者CD4+細胞計數明顯減少。HIV感染會削弱CSF的炎癥反應，大多數HIV患者腦脊液中可無炎性改變[22]。然而，另外一些相反的研究表明，HIV-陰性TBM患者與HIV-陽性TBM患者臨床表現仍存在不同。例如，有研究指出HIV感染患者中胸片提示活動性肺結核的比例更高，而TBM的經典CT成像（梗阻性腦積水和基底池強化）卻不太突出。HIV-陰性患者顱內占位性病變更加常見。已有報道多重耐藥性TBM的感染及腦脊液的非炎癥性改變。早期的研究發現，HIV感染的TBM患者的嗜中性粒細胞增多、腦脊液細菌涂片及培養的陽性率高，對抗結核藥物的耐藥性高。
8多重耐藥性結核性腦膜炎
（MDR-TBM）耐藥性TBM已成為一個日益嚴重的問題，多重耐藥性結核性腦膜炎的死亡率高達100%[23]。2007年，全球大約有50萬例多重耐藥性結核病,2008年約有44萬MDR-TBM患者，其中印度和中國患者約占一半比例。在結核高發病率國家中，MDR-TBM所占比例約為1%-14%甚至更高。HIV患者中結核菌的耐藥性更常見。單純異煙肼耐藥或合并鏈霉素耐藥對患者的生存率無明顯影響，但是合并HIV感染的患者死亡率明顯升高。
9臨床治療及預后
TBM患者應早期開始抗結核治療?？菇Y核治療往往需要在找到結核桿菌之前的經驗治療。常用的一線抗結核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙胺丁醇。二線抗結核藥物有乙硫異煙肼、環絲氨酸、對氨基水楊酸、卷曲霉素等。喹諾酮類藥物主要用于耐藥性結核的抗菌治療。大多數一線抗結核藥物（乙胺丁醇除外）都能很好的通過血腦屏障。
9.1抗結核藥物治療方案目前，對TBM的抗結核治療仍沒有一個統一的標準。世界衛生組織推薦以抗結核為基礎的治療。目前對TBM患者推薦至少3個月的強化治療和至少6個月的鞏固治療。強化治療方案包括四種一線抗結核藥物：異煙肼、利福平膠囊、吡嗪酰胺和鏈霉素。TBM患者中抗結核治療的鞏固階段通常延續7-10個月。美國胸科協會指南推薦TBM較長時間（9-12個月）的抗結核治療。HIV陽性患者的抗結核治療與HIV陰性患者治療相同。當患者對合適的抗結核藥物的反應不佳或既往有耐藥性肺結核病史時應考慮到多重耐藥性結核性腦膜炎的可能。有效的指南推薦抗結核方案至少包括五種藥物。治療方案應包括鞘內注射抗結核藥物。在這五種藥物中，必須包含喹諾酮類。治療包括初始的6個月強化治療以及后期12-18個月的鞏固治療。隨著廣泛耐藥性結核病的出現（一種耐多藥結核病至少對異煙肼和利福平，所有氟喹諾酮類，和至少一個的可注射的藥物，如丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素等產生耐藥），對TBM的治療提出巨大的挑戰。免疫重建炎癥綜合征在合并HIV感染的結核患者中也存在致命性的危險。這一并發癥可能在使用抗逆轉錄病毒治療初期或治療后3個月后出現。免疫重建炎癥綜合征的特點是CD4+細胞計數的減少。同時服用抗結核藥物和抗逆轉錄病毒藥物可能會產生明顯的藥物的相互作用。例如，有利福平誘導的細胞色素P-450、P-糖蛋白導致非核苷類逆轉錄酶抑制劑，尤其是蛋白酶抑制劑的濃度降低。這一效應潛在性削弱了抗逆轉錄病毒藥物的療效。
9.2類固醇激素激素可以明顯降低TBM的死亡率以及減輕存活者的神經功能缺損。有研究證明使用地塞米松可改善TBM的預后，這可能是因為地塞米松能減輕腦水腫以及腦梗死的發生率。皮質類固醇激素在TBM患者中的具體作用機制仍不明確。目前認為TBM患者的高死亡率和致殘率與顱內的炎癥反應嚴重性有關。皮質類固醇激素可能由于減輕腦實質和腦膜的炎癥反應、腦水腫以及顱內壓增高。皮質類固醇激素被認為可以調節巨噬細胞產生細胞因子和趨化因子。Simmons和他的同事證明，皮質類固醇激素治療改善預后并不是因為介導腦脊液中免疫炎癥介質的改變或者通過抑制外周T細胞對對結核分枝桿菌的免疫應答[24]。基質金屬蛋白酶為細胞外基質降解的介質并且與CNS的一些炎癥反應的發病機制有關。最新一項研究證實，地塞米松能夠在治療早期降低腦脊液中金屬蛋白酶-9的濃度。作者認為，這可能是皮質類固醇激素能夠改善TBM預后的機制之一[25]。
9.3預后TBM的早期診斷和治療是提高預后的關鍵。然而，抗結核治療只能使不到50%的患者免于死亡和殘疾。成人皮質類固醇激素的使用與死亡率的下降明顯相關。在疾病早期階段開始使用激素可明顯降低死亡率和致殘率。一些研究認為腦脊液中細胞比例，尤其是白細胞計數減低與死亡率呈正相關。存活患者與腦脊液中淋巴細胞比例減少及中性粒細胞比例升高，這提示中性粒細胞的比例有保護作用?；颊吣挲g＜5歲，＞50歲以及病程超過2個月的患者死亡率最高。兒科的一項研究發現，治療后只有20%患者能夠完全恢復，80%的患者死亡或者殘疾。在大多數研究中，疾病的分期是與死亡率相關的一個關鍵因素。一些研究指出，五大因素與預后相關：疾病的Ⅲ期階段，低血糖水平，CSF/外周血血糖比，CSF蛋白水平，以及影像學檢查異常。在對TBM患者預后的多因素logistic回歸分析發現，種族、疾病的分期、抽搐、運動功能、腦干功能障礙以及腦梗死為TBM預后的獨立危險因素[26]。合并HIV感染的TBM患者死亡率更高。在一項比較研究中，HIV感染患者死亡率為63.3%、而HIV陰性患者死亡率僅為17.5%。
10小結與展望
1虛擬現實技術概述
虛擬現實又稱“靈境”，由三維計算機圖形學技術、多功能傳感器的交互式接口技術以及高清晰度和高更新速度的顯示技術構成[1-2]。VR技術就是在計算機中建立一個模擬真實世界效果的特殊環境，通過各種傳感器設備，使用戶“沉浸”在這個虛擬環境中并進行操作和控制，以達到特殊的目的。VR具有3個特性—3I，即immersion（沉浸性）、interaction（交互性）和imagination（構想性）[3]，它為處在該環境下的用戶提供包括視覺、聽覺、觸覺等多種直觀而又自然的實時感知交互。用戶在該虛擬環境中能夠產生身臨其境的感覺，并且可以通過操作來改變或選擇可以感受的內容，同時又留給用戶可以自由發揮想象的空間進行大膽的嘗試，進而擴展其認知的范圍，提高用戶的探索和創新意識。
2康復醫學目前存在的問題
臨床經驗表明，早期的康復介入，對患者的身心功能恢復、預防二次損傷和廢用綜合征都起到關鍵性的作用，因而康復治療和手術藥物等的治療同等重要。我國幅員遼闊，地形復雜，近年來自然災害時有發生，給災區人民的身體和心理都帶來巨大的創傷，加之老齡化問題的日益嚴峻及其帶來的疾病譜的變化，康復醫學工程正面臨著前所未有的挑戰。傳統的康復治療通常是醫師與患者一對一形式的訓練，存在諸多局限性：（1）現有資源不夠充足。無論是專業的康復醫師還是康復器械都無法滿足當前康復人群的需要。（2）訓練過程單調而乏味。傳統的訓練過程通常是對一組訓練動作的不斷重復，導致整個過程十分枯燥，難以有效調動患者主動參與的積極性，甚至使患者產生厭煩情緒，降低了康復效率。（3）功能定量化測評難以實現。隨著康復治療的不斷進行，患者的身體狀況發生變化，其承受的活動量強度也在改變，而目前無法對患者在訓練中的具體數據進行記錄和保存，不利于康復訓練計劃的制訂和調整，也在一定程度上影響了康復進程。
3康復醫學結合虛擬現實技術的必要性
VR康復系統可以打破傳統訓練方式的局限性,它可以針對不同類型功能障礙的患者提供不同的虛擬訓練平臺，使患者以做游戲或完成趣味性任務的方式進行康復訓練，以此調動患者的積極性。系統還能夠詳細地記錄患者的訓練數據，康復醫生可以遠程監控患者的訓練情況，進而根據需要實時地調整訓練計劃和訓練強度，推薦康復治療方案。通過這種方式，一個醫生可以同時指導多名患者，提高了醫療人員的工作效率，減輕了其工作強度。VR技術可提供重復練習、效果反饋和動機維持3種關鍵環節，這正是患者習得某種功能的必要條件。另外，VR康復系統能將心理引導與生理治療結合起來，在患者進行“游戲式”康復訓練的過程中，通過音樂、畫面、文字和語音提示等形式給患者以正面的激勵反饋，提高患者的信心和主動性[4]。因此，將康復訓練與VR技術相結合具有重要的應用價值。
4VR技術在康復醫學中的應用與進展
4.1VR在運動康復中的應用
運動障礙是指以運動異常為特征的各種障礙，包括運動不能、震顫、舞蹈癥、扭轉痙攣、斜頸、張力障礙、顫搐、抽動和肌陣攣等癥狀[5]。當前，在運動障礙康復領域，對患者受損的運動功能進行康復性訓練是VR技術最重要的用途。
4.1.1平衡和協調訓練
許多中風患者存在姿態和平衡方面的問題，例如身體搖擺和不對稱的質量分布降低了其靈動性，影響了他們的日常生活。DINGQi-cheng等[7]結合CIMT原理對NintendoWiiFit游戲系統進行改造，構建了一款基于VR的下肢平衡康復訓練系統。該系統使患者的雙腳分別站立在2塊平衡板上，通過雙腳用力動態地控制壓力中心，進而操控虛擬人的運動狀態。通過這種方法能成功地迫使患者增加患側肢體的使用，使其體質量分布更加均勻，對稱性能力得到大幅改善。RLloréns等[8]開發的BioTrakVR系統涵蓋一系列的平衡康復活動，包括端坐時頭部和軀干姿勢控制的恢復和站立時的動態平衡練習等多個管理項目，同時允許用戶通過選擇不同的練習和規劃自己的持續時間、休息時間和重復次數進行個性化訓練。然而，我國對平衡功能障礙的研究起步較晚，應用VR技術的研究成果尚鮮見報道，有待于進一步探索。
4.1.2行走及步態訓練
與正常人相比，腦卒中偏癱患者往往具有運動發起難、步速慢、步態周期延長、患側支撐時間短等特點[9]。集中的特定任務式的訓練可以提高腳踝的推力、髖部的拉力和行走的速度。AnatMirelman等[10]用Rutgers踝關節康復系統對18名中風后的輕偏癱患者進行試驗，受試者只能使用踝背屈、跖屈、反轉、外翻以及這些動作的組合來駕駛虛擬環境中的飛機或船。實驗結果表明，患者腳踝的推力、踝關節活動度（rangeofmotion，ROM）均有明顯改善，膝關節ROM及站立和擺動情況也有大幅提高?？梢?，VR技術對患者步態康復有一定作用。目前，國內對步態康復的研究主要以簡單重復性訓練的康復機器人為主，對結合VR技術的研究較少。張磊杰等[11]提出了一種基于VR的步態康復機器人系統，可以快速提取患者的步態速度、心跳等生理信息并恰當地體現在游戲中，使枯燥的訓練變得有趣，也提高了患者的注意力集中程度。因此，結合VR技術的步態康復機器人系統將逐漸引起眾多學者和醫療器械產業的關注。
4.1.3上下肢康復訓練
由于力量減弱和利用反饋能力的下降，腦卒中偏癱患者難以進行精確的運動控制，SangwooCho等[12]基于VR技術開發出一種新型上肢康復系統，用本體感覺反饋取代視覺反饋來提高患者的運動控制能力。系統采用模擬起居室的虛擬環境，患者需要依靠自己本體感受的反饋信息，將患側手握的虛擬半透明柱體移動到不透明柱體所在的目標位置，用這種方法亦能提高患者的日常生活能力。Burdea等[13]開發了康復訓練系統“RutgerArmII”，系統由運動跟蹤、重力和虛擬現實游戲3個模塊組成，利用紅外技術跟蹤到患者的運動數據，使其能在虛擬場景中進行游戲式訓練，并能得到相關的觸覺反饋。國內眾多學者對上下肢康復也作了很多研究。王瑞利等[14]設計了結合主動、被動和助力訓練的踝關節康復系統，并添加了功能評價機制，為患者制訂治療方案提供可靠的證據?？赂Ｈ萚15]借助Kinect設備開發了一款基于視頻運動跟蹤的虛擬現實系統用來輔助患者的上肢康復。張金龍[16]設計了一款手指康復系統，包含了手勢變換、坦克射擊和賽車競速3種游戲，非常具有趣味性。華南理工、中南大學附屬第三醫院與廣州一康醫療設備有限公司三方聯合研發的虛擬廚房訓練系統[17]，患者通過在其中漫游并完成燒開水、擺餐具、盛水果等一系列的廚房操作來訓練偏癱上肢的運動功能，將該系統應用到33例上肢功能障礙患者身上，結果顯示比傳統訓練方式的康復效果更為顯著。
4.2VR在認知康復中的應用
認知是指人腦接受外界信息，經過加工處理轉換成內在的心理活動，從而獲取知識或應用知識的過程，它包括記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面。認知功能障礙對患者日常生活的影響有時甚至超過了軀體功能障礙，因此也成為醫學界面臨的重要課題之一。將VR技術應用于認知康復，可以在虛擬環境中為患者提供安全可控的刺激進行治療，并能監測多種重要指標，表現出傳統方法無法比擬的優勢。Godehard等[18]利用VR系統治療有空間認知和記憶缺陷的輕度認知功能障礙患者，讓他們在虛擬的公園和迷宮里根據地標（房子、汽車、高山等）尋找寶藏，加強患者以自我和非自我為中心記憶的能力。Caglio等[19]利用3D電子游戲進行記憶康復的研究，發現虛擬航行訓練可以激活記憶區域，改善成人腦損傷患者的記憶功能。王文春等[20]設計的虛擬認知康復訓練系統，包括注意力、記憶力、思維操作能力等七大訓練模塊，每個模塊又設計了高、中、低3種級別的題目。將該系統應用到38例有認知功能障礙的患者身上，結果表明，虛擬認知康復系統在注意力和空間知覺的改善方面優于傳統的康復訓練模式，且更具趣味性，適用于臨床推廣。戚淮兵等[21]設計了基于Agent的虛擬認知康復系統，能為患者提供感官上的刺激，糾正認知偏差，具有開放、自主、可移植的特點。盡管如此，在我國內陸地區，VR技術輔助認知康復治療的研究仍處于初級階段，能夠真正進行臨床應用的系統較少，還需要不斷的探索和研究。
4.3VR在遠程康復中的應用
目前，我國經濟發展均衡度還較低，各地的醫療設施建設也存在很大差異，康復醫療機構集中在大中城市，許多地區缺乏必要的康復服務，給廣大群眾帶來不便。虛擬現實技術結合網絡通訊技術可以將一流的醫療資源傳送到較落后的地區，為康復醫學帶來革命性的變化。MJJohnson等[22]利用網絡通訊技術使中風的患者可以在家中進行康復訓練。李軍強等[23]設計了一套遠程監控系統，用虛擬人的運動再現患者手臂的運動，實現監控功能，從而使醫生掌握患者手臂的運動情況。王月姣等[24]設計了基于力反饋的遠程康復訓練虛擬駕駛系統，治療師端的計算機能實時顯示患者訓練視頻、相關訓練數據及當前訓練方案，并能據此實時修改訓練方案?？梢?，VR技術有利于提高落后地區的醫療水平，優化醫學資源分配，推動我國社區康復的建設進程。
5結語
1醫學論文的基本要求
1.1創新性醫學論文的創新性是指文章要有新意，要發展醫學成就，破解醫學問題。醫學論文有無創新，選題是關鍵。選題創新是醫學論文寫作的靈魂，是衡量醫學論文價值的重要標準。可體現在：①理論方面的選題應有創新見解，既要反映作者在某些理論方面的獨創見解，又要提出這些見解的依據；②應用方面的選題應有創新技術等，也就是要寫出新發明、新技術、新產品、新設備的關鍵，或揭示原有技術移植到新的醫學領域中的效果；③創新性還包括研究方法方面的改進或突破。
1.2可行性所謂選題的可行性，是指能夠充分發揮作者的綜合條件和可以勝任及如期完成醫學論文寫作的把握程度。選題切忌好高鶩遠，脫離實際，但也不應過低，影響主客觀的正常發揮，降低了醫學論文的水平。影響選題的可行性因素有：①主觀條件，包括作者知識素質結構、研究能力、技術水平及特長和興趣等；②客觀條件，包括經費、資料、時間、設備等。
1.3實用性撰寫醫學論文的目的是為了交流及應用。要從實際出發，選擇夠指導科研、指導臨床、造福人類的主題，因此，選題的實用性尤為重要。
1.4科學性醫學論文是臨床和醫學科學研究工作的客觀反映，其寫作的具體內容應該是取材客觀真實、主題揭示本質、科研設計合理、論證科學嚴謹、表達邏輯性強、經過實踐檢驗。所以，嚴格遵守選題的科學性原則，是醫學論文寫作的生命。
1.5前瞻性要選擇有研究價值及發展前途的主題，應積極開發研究新領域、新學科和新理論。
2選題的基本方法
2.1根據課題研究的結論來確定主題這是常用的方法，可分為：①以科研的結論或部分結論作為醫學論文的主題；②科研結果與開題時預測不一致，待查出原因后，再尋找主題；③科研達不到預期結果，可總結經驗，從反面挖掘主題。
2.2在科研過程中選題醫學科研的過程中，有時會出現意外的現象或問題，作者如果能夠細心觀察、及時發現，可以在這些偶然中獲得新的選題。
2.3在臨床實踐中選題臨床工作是醫學論文寫作取之不盡的源泉，作者在臨床中會經常遇到許多需要解決的實際應用問題或理論問題，對此，只要從本學科實際出發，用心思考，會從中產生很多好的主題。其包括：①探討發病機制與預后情況；②分析臨床癥狀與表現；③研究診斷方法和治療方法；④疾病的多因素分析等。
2.4從文獻資料中選題醫學文獻是人們長期積累的寶貴財富，是醫學論文選題的重要來源。閱讀最新文獻資料，可以了解當前醫學科學研究的進展情況，開拓思路、激發靈感，從而挖掘提煉出好的醫學論文主題。
3醫學論文的一般體裁
3.1實驗研究一般為病因、病理、生理、生化、藥理、生物、寄生蟲和流行病學等實驗研究。主要包括：①對各種動物進行藥理、毒理實驗，外科手術實驗；②對某種疾病的病原或病因的體外實驗；③某些藥物的抗癌、抗菌、抗寄生蟲實驗；④消毒、殺蟲和滅菌的實驗。
3.2臨床分析對臨床上某種疾病病例（百例以上為佳）的病因、臨床表現、分型、治療方法和療效觀察等進行分析、討論，總結經驗教訓，并提出新建議、新見解，以提高臨床療效。
3.3療效觀察指使用某種新藥、新療法治療某種疾病，對治療的方法、效果、劑量、療程及不良反應等進行觀察、研究，或設立對照組對新舊藥物或療法的療效進行比較，對比療效的高低、療法的優劣、不良反應的種類及程度，并對是否適于推廣應用提出評價意見。
3.4病例報告主要報告罕見病及疑難重癥；雖然曾有少數類似報道但尚有重復驗證或加深認識的必要。
3.5病例（理）討論臨床病例討論主要是對某些疑難、復雜、易于誤診誤治的病例，在診斷和治療方面進行集體討論，以求得正確的診斷和有效的治療。臨床病理討論則以對少見或疑難疾病的病理檢查、診斷及相關討論為主。
3.6調查報告在一定范圍的人群里，不施加人工處理因素，對某一疾病（傳染病、流行病、職業病、地方病等）的發病情況、發病因素、病理、防治方法及其效果進行流行病學調查研究，給予評價，并對防治方案等提出建議。
1.1創新性醫學論文的創新性是指文章要有新意，要發展醫學成就，破解醫學問題。醫學論文有無創新，選題是關鍵。選題創新是醫學論文寫作的靈魂，是衡量醫學論文價值的重要標準?？审w現在：①理論方面的選題應有創新見解，既要反映作者在某些理論方面的獨創見解，又要提出這些見解的依據；②應用方面的選題應有創新技術等，也就是要寫出新發明、新技術、新產品、新設備的關鍵，或揭示原有技術移植到新的醫學領域中的效果；③創新性還包括研究方法方面的改進或突破。
1.2可行性所謂選題的可行性，是指能夠充分發揮作者的綜合條件和可以勝任及如期完成醫學論文寫作的把握程度。選題切忌好高鶩遠，脫離實際，但也不應過低，影響主客觀的正常發揮，降低了醫學論文的水平。影響選題的可行性因素有：①主觀條件，包括作者知識素質結構、研究能力、技術水平及特長和興趣等；②客觀條件，包括經費、資料、時間、設備等。
1.3實用性撰寫醫學論文的目的是為了交流及應用。要從實際出發，選擇夠指導科研、指導臨床、造福人類的主題，因此，選題的實用性尤為重要。
1.4科學性醫學論文是臨床和醫學科學研究工作的客觀反映，其寫作的具體內容應該是取材客觀真實、主題揭示本質、科研設計合理、論證科學嚴謹、表達邏輯性強、經過實踐檢驗。所以，嚴格遵守選題的科學性原則，是醫學論文寫作的生命。
1.5前瞻性要選擇有研究價值及發展前途的主題，應積極開發研究新領域、新學科和新理論。
2選題的基本方法
2.1根據課題研究的結論來確定主題這是常用的方法，可分為：①以科研的結論或部分結論作為醫學論文的主題；②科研結果與開題時預測不一致，待查出原因后，再尋找主題；③科研達不到預期結果，可總結經驗，從反面挖掘主題。
2.2在科研過程中選題醫學科研的過程中，有時會出現意外的現象或問題，作者如果能夠細心觀察、及時發現，可以在這些偶然中獲得新的選題。
2.3在臨床實踐中選題臨床工作是醫學論文寫作取之不盡的源泉，作者在臨床中會經常遇到許多需要解決的實際應用問題或理論問題，對此，只要從本學科實際出發，用心思考，會從中產生很多好的主題。其包括：①探討發病機制與預后情況；②分析臨床癥狀與表現；③研究診斷方法和治療方法；④疾病的多因素分析等。
2.4從文獻資料中選題醫學文獻是人們長期積累的寶貴財富，是醫學論文選題的重要來源。閱讀最新文獻資料，可以了解當前醫學科學研究的進展情況，開拓思路、激發靈感，從而挖掘提煉出好的醫學論文主題。
3醫學論文的一般體裁
3.1實驗研究一般為病因、病理、生理、生化、藥理、生物、寄生蟲和流行病學等實驗研究。主要包括：①對各種動物進行藥理、毒理實驗，外科手術實驗；②對某種疾病的病原或病因的體外實驗；③某些藥物的抗癌、抗菌、抗寄生蟲實驗；④消毒、殺蟲和滅菌的實驗。
3.2臨床分析對臨床上某種疾病病例（百例以上為佳）的病因、臨床表現、分型、治療方法和療效觀察等進行分析、討論，總結經驗教訓，并提出新建議、新見解，以提高臨床療效。
3.3療效觀察指使用某種新藥、新療法治療某種疾病，對治療的方法、效果、劑量、療程及不良反應等進行觀察、研究，或設立對照組對新舊藥物或療法的療效進行比較，對比療效的高低、療法的優劣、不良反應的種類及程度，并對是否適于推廣應用提出評價意見。
3.4病例報告主要報告罕見病及疑難重癥；雖然曾有少數類似報道但尚有重復驗證或加深認識的必要。
3.5病例（理）討論臨床病例討論主要是對某些疑難、復雜、易于誤診誤治的病例，在診斷和治療方面進行集體討論，以求得正確的診斷和有效的治療。臨床病理討論則以對少見或疑難疾病的病理檢查、診斷及相關討論為主。
3.6調查報告在一定范圍的人群里，不施加人工處理因素，對某一疾病（傳染病、流行病、職業病、地方病等）的發病情況、發病因素、病理、防治方法及其效果進行流行病學調查研究，給予評價，并對防治方案等提出建議。
醫學論文是醫學科研工作的最后階段，通過文字形式記錄醫學研究的最新結果。醫學論文的質量高低是反映醫學科學水平和動向的重要標志。 因此，撰寫醫學論文要把握醫學論文的基本要求、選題方法及一般體裁，從而達到主題和形式的和諧統一。
1 醫學論文的基本要求
1.1 創新性 醫學論文的創新性是指文章要有新意，要發展醫學成就，破解醫學問題。醫學論文有無創新，選題是關鍵。選題創新是醫學論文寫作的靈魂，是衡量醫學論文價值的重要標準?？审w現在： ① 理論方面的選題應有創新見解，既要反映作者在某些理論方面的獨創見解，又要提出這些見解的依據； ② 應用方面的選題應有創新技術等，也就是要寫出新發明、新技術、新產品、新設備的關鍵，或揭示原有技術移植到新的醫學領域中的效果； ③ 創新性還包括研究方法方面的改進或突破。 但不論是實踐水平或是理論水平的衡量，均應與同類成果當時的現有的水平相比較，如與國外的、國內的、本地的同類課題水平比較才能給予評價。
1.2 可行性 所謂選題的可行性，是指能夠充分發揮作者的綜合條件和可以勝任及如期完成醫學論文寫作的把握程度。選題切忌好高鶩遠，脫離實際，但也不應過低，影響主客觀的正常發揮，降低了醫學論文的水平。影響選題的可行性因素有： ① 主觀條件，包括作者知識素質結構、研究能力、技術水平及特長和興趣等； ② 客觀條件，包括經費、資料、時間、設備等。
1.3 實用性 撰寫醫學論文的目的是為了交流及應用。要從實際出發，選擇能夠指導科研、指導臨床、造福人類的主題，因此，選題的實用性尤為重要。 一是與臨床聯系的課題，二是可重復性。
1.4 科學性 醫學論文是臨床和醫學科學研究工作的客觀反映，其寫作的具體內容應該是取材客觀真實、主題揭示本質、科研設計合理、論證科學嚴謹、表達邏輯性強、過實踐檢驗。所以，嚴格遵守選題的科學性原則，是醫學論文寫作的生命。 所謂科學性是指論文所介紹的方法、論點，是否用科學方法來證實，是否經得起實踐的考驗。這就要求： ⑴ 進行科研設計時即有周密的考慮，排除一切對結果可能干擾的不利因素； ⑵ 要設立必要的對照組，甚至雙盲對照研究； ⑶ 對實驗和觀察的數據，要進行統計學； ⑷ 無論理論研究和實驗研究，對其結果的分析要從實際資料出發，得出恰當的結，切忌空談設想和抽象推理。
1.5 前瞻性 要選擇有研究價值及發展前途的主題，應積極開發研究新領域、新學科和新理論。
2 選題的基本方法
2.1 根據課題研究的結論來確定主題 這是常用的方法，可分為： ① 以科研的結論或部分結論作為醫學論文的主題； ② 科研結果與開題時預測不一致，待查出原因，再尋找主題； ③ 科研達不到預期結果，可總結經驗，從反面挖掘主題。
2.2 在科研過程中選題 醫學科研的過程中，有時會出現意外的現象或問題，作者如果能夠細心觀察、及時發現，可以在這些偶然中獲得新的選題。
2.3 在臨床實踐中選題 臨床工作是醫學論文寫作取之不盡的源泉，作者在臨床中會經常遇到許多需要解決的實際應用問題或理論問題，對此，只要從本學科實際出發，用心思考，會從中產生很多好的主題。其包括： ① 探討發病機制與預后情況； ② 分析臨床癥狀與表現； ③ 研究診斷方法和治療方法； ④ 疾病的多因素分析等。
2.4 從文獻資料中選題 醫學文獻是人們長期積累的寶貴財富，是醫學論文選題的重要來源。閱讀最新文獻資料，可以了解當前醫學科學研究的進展情況，開拓思路、激發靈感，從而挖掘提煉出好的醫學論文主題。
3 醫學論文的一般體裁
3.1 實驗研究 一般為病因、病理、生理、生化、藥理、生物、寄生蟲和流行病學等實驗研究。主要包括： ① 對各種動物進行藥理、毒理實驗，外科手術實驗； ② 對某種疾病的病原或病因的體外實驗； ③ 某些藥物的抗癌、抗菌、抗寄生蟲實驗； ④ 消毒、殺蟲和滅菌的實驗。
3.2 臨床分析 對臨床上某種疾病病例（百例以上為佳）的病因、臨床表現、分型、治療方法和療效觀察等進行分析、討論，總結經驗教訓，并提出新建議、新見解，以提高臨床療效。
3.3 療效觀察 指使用某種新藥、新療法治療某種疾病，對治療的方法、效果、劑量、療程及不良反應等進行觀察、研究，或設立對照組對新舊藥物或療法的療效進行比較，對比療效的高低、療法的優劣、不良反應的種類及程度，并對是否適于推廣應用提出評價意見。
3.4 病例報告 主要報告罕見病及疑難重癥；雖然曾有少數類似報道但尚有重復驗證或加深認識的必要。 轉貼于
3.5 病例（理）討論 臨床病例討論主要是對某些疑難、復雜、易于誤診誤治的病例，在診斷和治療方面進行集體討論，以求得正確的診斷和有效的治療。臨床病理討論則以對少見或疑難疾病的病理檢查、診斷及相關討論為主。
3.6 調查報告 在一定范圍的人群里，不施加人工處理因素，對某一疾?。▊魅静?、流行病、職業病、地方病等）的發病情況、發病因素、病理、防治方法及其效果進行流行病學調查研究，給予評價，并對防治方案等提出建議。
3.7 文獻綜述 以某一專題為中心，查閱、收集大量國內外近期的原始醫學文獻，經過理解、分析、歸納、整理而寫出綜述，以反映出該專題的歷史、現狀、最新進展及發展趨勢等情況，并做出初步的評論和建議。
3.8 專題講座 圍繞某專題或某學科進行系統講授，介紹醫學發展新動向，傳播醫學科研和臨床上實用的新理論、新知識、新技術、新方法，更新傳統的理論、知識和技術，改善知識結構，推動醫學科技進步。根據對象不同，可分為普及講座和高級講座。
3.9 其他還可包括：述評、學術交流、專題筆談、經驗介紹、簡訊等。
4 醫學論文的基礎結構
醫學論文（論著）的具體撰寫，一般可分為題目、序言、材料與方法、結果、討論、參考文獻等項。
4.1 題目：論文的題目必須切合內容而簡明扼要、突出重點，能夠明確表達論文的性質和目的。題目一般都采用主要由名詞組成的詞組來表達，且標題不宜過長（一般少于 20 字）。
4.2 摘要：全文通過什么方法，得到什么結果，資料數據，提出有意義的結論（包括陽性及陰性）。具體按四要素來書寫中、英文摘要：目的（ Objectives ）、方法 Methods ）、結果（ Results ）、結論（ Results ）、結論（ Conclusions ），中英文內容要一致。字數控制在 200 字左右。關鍵詞或主題詞 3 ～ 5 條。英文摘要尚應包括文題、作者姓名（漢語拼音）、單位名稱、所在城市名及郵政編碼。作者應列出前 3 位， 3 位以上加 “et al” 。
序言：過去研究的情況、方法、目的和所獲得的主要成果或特點。這段文字不宜超過 100 ～ 200 字。
4.3 材料和方法：這是執行科研的關鍵部分，對于要進行的研究工作，必須按照實際情況，在事先： ⑴ 選擇好合適的即合乎一定條件的、一定數量的研究對象； ⑵ 采用一定的實驗、診斷或治療方法（包括實驗步驟、方法、器材試劑、藥品）； ⑶ 經過一定時期的觀察，相同條件下的對照組，與他人結果比較并綜合分析。這部分內容要求簡明準確、材料完整及可信。
4.4 結果：把全部原始資料集中起來，在處理這些原始資料時，應是隨機，客觀地加以分析，不應有意無意地加以挑選。對于一些陰性結果，不必一一列出。盡量組織嚴，符合邏輯、進行對比觀察。
4.5 討論：論文中很重要的部分，其主要任務是探討 “ 結果 ” 的意義。
討論的主要內容包括： ⑴ 主要的原理和概念； ⑵ 實驗條件的優缺點； ⑶ 本人結果與他人結果的異同，突出新發現、新發明； ⑷ 解釋因果關系，說明偶然性與必然； ⑸ 尚未定論之處，相反的理論； ⑹ 急需研究的方向和存在的主要問題。
“ 討論 ” 的內容也以精簡為原則，要能講清楚主要的論點，已經談過的不宜在這一節里予以重復。在結論的問題中避免以假設來 “ 證明 ” 假設，以未知來說明未知，并依次循環推論。
一、會議論文征集
論文相關內容：1、災難醫學理論和技術新進展；2、災難醫學與相關學科的關系；3、災難醫學急需人才的培養；4、災難醫學的救治模式；5、現場急救技術的研究進展。
論文要求：1、以摘要或全文格式；2、請列出作者全名及詳細地址；3、清注明演講者的姓名、地址、電話、傳真及E-mail地址；4、清以附件形式發電子郵件或郵寄光盤。論文征集截止日期：2009年9月20日
大會組委會將從來稿中精選優秀論文安排演講。
二、注冊時間和方式
本次學術論壇即日起接受申請注冊，截止日期為2009年9月20日。組委會將于9月25日在本次學術論壇的專門網站doctofforum2009.smmu.省略／上公布錄取名單，并發出正式錄取通知書。
報名表須通過網站直接提交，同時將經本人簽名的報名表郵寄或傳真至承辦單位。
大會對申請通過者給予以下待遇：免收會務費、提供免費住宿、伙食補貼及必要的學術資料。(西部地區博士生給予適當照顧。)
注冊對象必須符合以下要求：醫學或相關生命科學在讀的博士研究生、八年制學生、碩士研究生、七年制學生，同時歡迎其它醫學工作者參會。
三、聯系地址和聯系人
上海市長海路168號17號樓1403，第二軍醫大學附屬長海醫院外科學教研室，2009年全國博士生學術論壇組委會，郵政編碼：200433。
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主辦單位：中華人民共和國教育部
承辦單位：第二軍醫大學研究生院
[關鍵詞] 學術論文；加權；計量學統計；地位
[中圖分類號] R197.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）31-0007-02
荊州市婦幼保健院是1984年由聯合國兒童基金會援助而建立的集醫療、科研、教學、預防、保健及康復于一體的?？漆t院，是湖北省衛生廳核準的?？迫壖椎柔t院，是荊州市六縣（市）兩區八所婦幼保健院業務指導中心。醫院堅持“婦兒至上、關愛仁愛、誠信求實、追求更好”的服務理念，近幾年來積極創建“平安醫院”和“學習型醫院”，大力提倡“科技興院”和扶持“重點?？啤闭?，醫院的數量和質量逐年增高。本文將該院1998～2012年的被引用情況進行計量統計，以期從這一方面來分析該院的學術研究情況與醫療水平，為評價該院科研績效、促進該院科技進步等提供一些參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
以荊州市婦幼保健院1998～2012年在《萬方醫學網期刊全文數據庫》中被收錄的論文及其被其他論文引用的情況為研究對象，利用高級搜索和跨庫檢索為工具，在檢索區輸入“作者機構”，對應欄中輸入“荊州市婦幼保健院”，時間欄選擇“1998～2012”，以“被引次數”和有全文為條件，檢索出各年度的及其被引用情況。以同樣的條件檢索出荊州市各醫院在各年度的及其被引用情況，雖有不可避免的漏檢情況，但檢索結果應該具有較好的代表性。
1.2 加權評分方法
各個加權因子均以平均數為基數分0分，論文總數和被引篇數與基數每相差50評±1分，被引率與基數每相差10%評±1分，其他因子按與基數的差值評分。
1.3 統計學方法
應用SPSS17.0統計學軟件進行分析。
2 結果
2.1 被《萬方醫學網期刊全文數據庫》收錄的論文數量分析
2000～2012年《萬方醫學網期刊全文數據庫》收錄荊州市婦幼保健院發表的期刊和會議428篇，其中期刊論文407篇，就整體而言，荊州市婦幼保健院在《萬方醫學網期刊全文數據庫》（《萬方醫學網期刊全文數據庫》）中被收錄的論文數量在荊州市衛生系統排在第5位，在荊州市婦幼衛生專科系列處于領先地位。見表1。
2.2 被《萬方醫學網期刊全文數據庫》收錄論文的質量分析
將論文總數、涉及科室數、刊物、論文被引頻次等來分別評價一個單位的學術水平可能不盡全面，因此，在采用這些因素的計量學統計的基礎上，再以平均數為基線0分進行加權排名，基本可以反映其總體水平。見表2。
3 討論
醫學論文是醫學知識的重要載體，是科研成果和臨床經驗的主要表達形式[1-3]。 論文的質量和數量在一定程度上反映了醫院在一個時期內人才實力和學術水平，也是評價醫院醫療科研力量、科研水平、和科研效益的重要指標之一[4-6]。從1998～2012年以來被《萬方醫學網期刊全文數據庫》收錄的論文數量來看，《萬方醫學網期刊全文數據庫》共收錄荊州市婦幼保健院發表的期刊和會議428篇，其中期刊論文407篇。2003年以前發表的論文數量屈指可數，2004～2006年醫院每年均不足20篇，2007～2010年間平均43篇，2011年醫院加大科技興院的力度，切實推進重點學科和?？平ㄔO，論文數量突飛猛進，年論文平均數量增至96篇。以上數據表明醫院在科技興院方面取得了較大的成績，這一切和醫院近年重視、支持重點學科建設，在重點學科建設中加大了投入；改善科研實驗條件，提高科研獎勵力度；鼓勵臨床醫療人員進行科研，注重培養高層次人才，扶持特色優勢科室是分不開的。但是我們應看到醫院論文的數量與荊州市中心醫院和第一醫院的差距，落后于這兩所綜合性三甲醫院近10年。
原創性研究成果通過發表的論文被大量引用，能夠被科學界同行廣泛認可，產生深遠的影響[7-9]。從醫院論文的被引率來看，醫院論文的被引率與被引頻次偏低，12年來39篇被其他論文引用61次，占總論文9.58%；被引用2次以上的論文僅有10篇，遠遠落后于綜合性醫院，說明荊州市婦幼保健院醫學論文的質量尚處于初級階段，影響力非常有限。現在國家每年以“科技統計源期刊”上發表的論文數量來評價各科研單位基礎研究實力及在國內所處的學術地位[10-12]，提示我們要鼓勵職工撰寫高質量的論文，進一步加強作者對雜志影響力的認識，在投稿時需增強選刊投稿的意識，并有意識地向高影響因子的雜志投稿。
多年來，婦幼保健院一直在醫學資源、學科建設和科研力度方面處于劣勢。我院的論文涉及的范圍與綜合性醫院相當，而且近兩年的論文數量已經同綜合性二甲醫院相當，從論文總數、涉及科室數、刊物、論文被引頻次等綜合加權排名來看，我院總體排第5位，在全市婦幼?？葡到y處于龍頭地位。隨著科技興院戰略的實施，近兩年已在數量上實現了飛躍，我們有理由對婦幼醫學論文實現質量上的飛躍充滿信心。
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醫學科學技術作為科學技術事業的一個重要方面,在推動醫學發展,提高人民群眾健康素質方面起著十分重要的作用。發展醫學科學技術是同志非常關注的一個重要問題,對此有過許多精辟論述,他特別強調在發展醫學科學技術過程中,要嚴格遵守倫理道德規范。
當前,認真學習和研究同志醫學科技倫理思想,對于促進我國醫學科學技術事業的發展,充分發揮醫學科學技術在促進經濟和社會發展、本論文由整理提供提高人民群眾身體素質中的作用,貫徹和落實科學發展觀,具有十分重要的現實指導意義。同志醫學科技倫理思想內容十分豐富,我們認為主要包括以下幾個方面的內容。
一、客觀、公正地評價醫學科學技術的作用,重視醫學科學技術倫理問題隨著科學技術的快速發展,科學技術不斷運用于各個領域。在醫療衛生行業,科學技術越來越顯現出重要作用。一些高新技術不斷應用于疾病的診斷、治療和康復之中,為人類的健康本論文由整理提供帶來了福音。在新的歷史時期,醫學科學技術更深入、更快速地向前發展,對人類社會和人自身的發展產生更加深刻的影響。正如同志于2000年8月21日在第十六屆世界計算機大會開幕式上的講話中所指出:“20世紀,人類取得了輝煌的科技成就。從量子理論、相對論的創立,脫氧核糖核酸雙螺旋結構的發現,信息科學的誕生,到人類基因組序列‘工作框架圖’的繪就,世界科技發生的深刻的革命,社會生產力極大提高。可以預計,21世紀科學技術的進一步發展,特別是信息技術和生命科學的不斷突破,將對世界政治、經濟、文化生活產生更加深刻的影響。”[1]220“以分子生物學為核心的生物工程技術醞釀著新的重大突破,為農業、醫藥和人類健康開辟了全新的前景?！盵2]同時,我們還應看到,高新醫學技術的運用也帶來了許多倫理問題,值得我們重視和研究,并采取切實有效的措施,最大限度地降低高新醫學技術的負面影響,充分發揮高新醫學技術在醫療工作中本論文由整理提供的重要作用,為人類的健康服務。2000年8月5日,同志在北戴河會見諾貝爾獎獲得者時的講話中強調:“信息科學和生命科學的發展,提出了涉及人自身尊嚴、健康、遺傳以及生態安全和環境保護等倫理問題?！薄霸?1世紀,科技倫理的問題將越來越突出?！盵3]這應引起我們的高度重視。
二、醫學科學技術的發展必須為人類造福歷史經驗證明,科學技術是生產力發展的重要動力,是人類社會進步的重要標志。科學技術的每一次重大突破,都會引起生產力的深刻變革,人類社會的巨大進步。特別是知識經濟時代,科學技術在經濟和社會發展中所起的作用越來越明顯。因此,同志曾多次指出:促進經濟和社會各項事業的發展是科技工作的重要任務,“以知識造福于人民,是科技工作者的光榮責任?！盵1]601995年5月26日,他在全國科學技術大會上的講話中指出:“科技工作要始終把經濟建設作為主戰場,把攻克國民經濟發展中迫切本論文由整理提供需要解決的關鍵問題作為主要任務?！盵4]“要十分重視解決環境保護、資源合理開發利用、減災防災、人口控制、人民健康等社會發展領域的科技問題,為改善生態環境、提高人民的生活質量和健康水平作出貢獻,促進經濟和社會的持續協調發展?！盵1]54防病治病,促進人們的健康是醫學的根本目的。高新醫學技術的運用是實現醫學目的的重要手段,要使高新醫學技術發揮積極作用,必須樹立正確的價值取向。
為了實現這一目標,操作、運用高新醫學技術的醫務人員必須具備為病人服務的崇高品德。因此,應對醫務人員加強醫學道德教育,提高其思想覺悟和道德水平,真正樹立為病人服務的思想,做到以病人為中心,從而有利于醫務人員從病人的利益出發,克服醫學技術主義至上的觀念,更加注重人文關懷,貫徹和落實生物-社會-心理醫學模式。
因此,在發展、運用醫學科學技術過程中,必須始終強調醫學科學技術為人類服務的思想,始終堅持以人為本的原則?！氨热?基因工程可能導致基因歧視,網絡技術涉及國家安全、企業經營秘密以及個人隱私權的危險,轉基因食品的安全性和本論文由整理提供基因治療、克隆技術的適用范圍等問題,引起了人們的高度關注。有的國家利用高技術成果提高自己的軍事實力,在世界或地區范圍內謀取霸權,干涉他國內政……科學技術本身難以做到這一點。
在21世紀,科技倫理的問題將越來越突出。核心問題是“科學技術進步應服務于全人類,服務于世界和平、發展與進步的崇高事業,而不能危害人類自身?！盵5]2000年5月17日,同志在接受美國《科學》雜志主編埃利斯•魯賓斯坦專訪時的談話中又強調:“生物技術,尤其是對基因的研究,必將給人類帶來福音?！薄胺乐够蚱缫?、保護個人隱私、貫徹知情選擇和實現公正原則,都是我們十分關注的問題。科學自由的原則一定要堅持,但科學的發展要為人類服務,不能危害人類自身?！盵1]1862000年6月28日,在中央思想政治工作會議上同志再次強調:“人類基因組計劃是人類科學史上的偉大科學工程,它對于人類認識自身,推動生命科學、醫學以及制藥產業等的發展,具有極其重要的意義。經過全球科學界的共同努力,人類基因組序列的‘工作框架圖’已經繪就,這是該計劃實施進程中的一個重要里程碑。人類基因組序列是全人類的共同本論文由整理提供財富,應該用來為全人類造福?！盵1]
三、尊重醫學科技工作者的勞動成果,保護知識產權醫學科技工作者是發展醫學科技的主導力量,他們為醫學科學技術的發展作出了重大貢獻。其勞動必須得到社會的承認,其人格必須受到人們的尊重,其成果應受到保護。
這也是“尊重知識、尊重人才”的具體體現。在這個問題上,同志為我們作出了榜樣,他多次要求對那些在科技方面作出突出貢獻的科學家和技術人員給予精神上和物質上的鼓勵。1991年10月8日,他在農業科學家座談會上的講話中,對一些科學家給予充分肯定。“實踐證明,摩爾根對遺傳學的貢獻是不能否定的。”[1]2910月16日,在授予錢學森同志“國家杰出科學家”榮譽稱號儀式上的講話中,對錢學森在科學研究領域作出的杰出貢獻表示熱烈祝賀,并借此機會向為祖國社會主義建設作出巨大貢獻的廣大科技工作者,表示親切慰問和衷心感謝本論文由整理提供。1996年12月9日,在全國衛生工作會議上的講話中,對建國以來在醫學科技和衛生服務方面作出突出貢獻的代表人物給予高度贊揚。2000年6月28日,在中央思想政治工作會議上的講話中,對為人類基因組序列作出貢獻的科學家給予高度評價。
做好知識產權保護是尊重科技工作者勞動成果的重要舉措,也是科技倫理的一項內容。“技術轉讓和保護知識產權,已成為當今國際經濟技術合作關系中的重要問題……科學技術,總是要同世界各國如切如磋,如琢如磨,才能取得更快更大的進步?！盵1]55“建立和完善高尚的科學倫理,尊重并合理保護知識產權,對科學技術的研究和利用實行符合各國人民共同利益的政策引導,是21世紀人們應該注重解決的一個重大問題?！?/p>
[1]217加強國際合作是促進科技進步的重要途徑之一。近年來,我國在環境保護、生物工程、基因技術、信息科學等領域加強了國際合作本論文由整理提供,取得了巨大成就。在與國外科學技術的交流中,同志多次強調要堅持相互尊重、平等互利的倫理原則。由于各國基礎、自然環境、人口特征、文化教育狀況等的不同,科技發展的程度差距很大,各有特點,各有優勢,各國應互相學習,共同發展,共同進步。所以,在科技交往過程中,“我們應當充分尊重他人的知識產權,同時又要善于保護自己的知識產權。在相互尊重、平等互利的原則基礎上開展國際合作。
至于遺傳資源問題,中國在1998年6月了《人類遺傳資源管理暫行辦法》,其出發點是在該原則下促進國際合作和交流。中國政府鼓勵中國科學家與國外同行在這一領域進行合作,所限制的只是少數個人和公司以科研名義采集標本從事商業活動?！?/p>
[1]186-1872000年10月11日,同志國際工程科技大會上的講話中又重申,在堅持相互尊重、平等互利原則下,搞好科技領域國際合作問題。指出全球氣候變化、大氣和水體污染、土地荒漠化、生物多樣性的保護、因特網上虛假有害信息的防范等問題,都需要通過加強工程科技的國際合作來促進解決。我國將堅定不移地實施可持續發本論文由整理提供展戰略,加強與世界各國的合作,更好地保護中國人民和世界各國人民的生存環境,使我們的子孫后代擁有一個更為美好的發展空間[1]227-228。
四、誠信、求實創新、拼搏奉獻、團結協作,是醫學科學技術發展的內在要求,也是醫學科學研究中必須遵循的道德規范誠信,是科學研究中必須遵循的一個基本道德規范,是科技發展進步的內在保證。誠信,在科技領域,也就是要具備科學精神。而“科學精神的精髓是實事求是。科技工作者應該率先垂范,堅持實事求是的科學精神,加強科學道德建設,克服急于事功的浮躁心態,反對一切弄虛作假行為,努力成為先進文化的實踐者。”超級秘書網
[6]同樣,一個人要想在科學研究中取得一定的成績,必須“要堅持黨的基本路線,大力弘揚愛國主義精神、求實新精神、拼搏奉獻精神、團結協作精神。這四種精神,是我國數代科技工作者崇高品質的結晶,也是科技事業繁榮的重要保證,要作為科技界精神文明建設的重要內容,發揚光大?！?/p>
具體來講,“求實是科本論文由整理提供學之本,創新是科技發展的生命力所在。科學研究來不得半點虛假,必須以求實的態度,尊重客觀規律,探索真理,開拓創新……團結協作是社會化生產條件下科學技術研究活動的內在要求。在科學技術工作中,既要倡導學術上百花齊放、百家爭鳴,又要提倡相互尊重,團結合作,取長補短,發揮集體優勢,協同公關。”[1]60-61只有這樣,才能徹底消除科技行業中可能出現的弄虛作等不正之風,科技才能取得更大進步。
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[關鍵詞]SCI論文；醫院；價值定位；評價指標
[中圖分類號]R-05[文獻標識碼]A[文章編號]1674-4721（2016）12（b）-0162-03
《科學引文索引》（ScienceCitationIndex，SCI）是享譽全球的文獻檢索工具[1]，其作用是幫助科技人員查閱最新科技文獻，跟蹤最新學術前沿，了解最新學術動態。然而，近年來相關文獻[2-3]紛紛報道我國科技領域逐漸把SCI泛化、異化，以SCI收錄論文數量來衡量單位或個人科研學術水平的高低，并作為職稱晉升的重要評價指標，出現了前所未有的“SCI熱潮”。就連國外Nature雜志也報道SCI在中國學術界存在不良現象和弊病[4]。本文就SCI在醫院的價值定位進行相關調查和討論。
1資料與方法
其一，選擇河南和山東14所醫院、2所療養院、2所衛生研究機構為單位調查對象，采用電話咨詢所在單位是否將SCI論文列為職稱晉升的重要指標，是否對SCI論文有重獎措施。其二，選擇上述兩省4所三甲醫院221名醫療技術人員為個人調查對象，采用匿名問卷調查，內容包括對SCI論文的看法、對SCI論文引入評價指標（職稱、學術、獎勵）的看法、對SCI論文收錄數量與醫療水平關系的認知、SCI論文能否實踐轉化的認知。
2結果
2.1單位調查結果與分析
18所醫療單位均將SCI論文定為職稱晉升的重要指標。在獎勵措施上，18所醫療單位在2013年前全部有經濟獎勵。之后，14所醫院取消了經濟獎勵，而是在職稱晉升上加大了分值，說明純潔學術風氣正在醫院興起，4所醫療單位仍有經濟獎勵。
2.2個體調查結果與分析
4所三甲醫院發放問卷240份，收回有效問卷221份，回收率92.1%。其中，本科42人，碩士141人，博士38人，分別占19.0%、63.8%、17.2%；醫類152人，藥類21人，技類48人，分別占68.8%、9.5%、21.7%。
2.2.1對SCI論文的看法從選項統計看，“為職稱晉升做準備”占50.7%，與單位調查中“SIC論文列入職稱晉升指標”相符，說明被調查人員在某種程度上背負著單位指標的壓力。其次是“為醫院科研做貢獻”占12.7%、“為臨床服務”占7.7%、“提升自己能力”占4.6%，其他為多選次數占24.3%。
2.2.2對SCI引入評價指標的看法從選項統計看，選擇“有合理性但不是唯一”占59.3%，說明多數被調查人員能理性看待SCI。其次是“不合理”占13.2%，“合理”占7.2%，“不做評判”占4.5%，其他為多選次數占15.8%。
2.2.3對SCI論文數量與醫療技術水平關系的認知從選項統計看，“SCI論文數量不能反映醫療技術高低”占45.2%，“SCI論文數量與技術無關”占39.3%，說明多數被調查人員明白SCI論文與臨床實踐的區別。其次是“SCI論文數量能反映醫療技術高低”占6.8%，“SCI論文數量多技術越好”占4.2%，其他為多選次數占4.5%。
2.2.4對SCI能否實踐轉化的認知從選擇統計看，“不知道”占49.7%，說明多數人對SCI的認知還停留在只是發文，沒有理解其實踐轉化的意義。“沒有轉化”占19.9%，說明SCI論文并沒有完全運用于臨床實踐。其次是“轉化”占17.3%，“個別轉化”占13.1%。
3討論
3.1SCI論文在醫院價值認知調查反映出的問題
其實，“SCI熱”之現象是全球性的，并逐漸蔓延和加劇[5]。但是，在SCI論文價值認知上，國外多數醫療機構沒有刻意將SCI論文設定為指標，而是更加注重通過SIC論文對某種疾病、某項研究的評估，注重其實踐轉化[6]。本次調查并結合相關文獻報道，發現以下問題。
3.1.1以SCI論文論英雄國內多數醫療機構把SCI推到“至高無上”的地位，醫院之間的競爭、個人進步的評價，都與SCI緊緊捆綁，把SCI論文列為“剛性指標”[7]。在臨床上有相當一部分能看病、能解決疑難病癥的醫生，只是沒有SCI收錄的論文，在職稱晉升中被甩在后面，嚴重挫傷了積極性。這種以SCI論文論英雄，必然在醫院造成本末倒置的現象。
3.1.2對SCI基本概念的認識不足不少醫院盲目“崇拜”SCI，對其發展歷史、收錄特點、評價方法并不了解。本次調查中的某院對全院科主任進行考評，把SCI列為評價指標，結果管理、信息、情報、工程等科主任排在末尾。這就暴露醫院管理者對SCI基本概念認識不足。SCI是一種文獻檢索工具，收錄的重點是自然科學，也就是基礎研究和應用研究，而信息學、情報學、管理學屬于社會科學。這種“一刀切”式的評價不科學、不合理、不公平。
3.1.3SCI價值本質的扭曲2013年前多數醫院對SCI論文給予經濟獎勵，吳咸中院士報道有的醫院SCI論文可得到幾萬乃至十幾萬、二十幾萬的年終獎勵[8]。此外，也有根據影響因子系數進行獎勵，如影響因子系數0.3獎勵3000元，系數1獎勵1萬元，以此類推。這種誘惑式獎勵條件，扭曲了SCI的科學價值定位，把醫務人員引向金錢的誤區，最終導致醫院以救死扶傷為己任的價值觀的滑坡。
3.1.4優質論文相繼外流國家自然基金成果都是以論文形式呈現，各類基金成果對SCI收錄的論文給予優先，加之各醫院優厚的獎勵條件，導致優質論文大量外流，造成國家花錢資助的研究成果被外國人享受，受益的首先不是中國人[9]，導致國內核心期刊高質量論文組稿困難，影響力較低，最終使國家科技實力受到影響。
3.1.5由SCI論文引發的學術造假在國內把SCI論文過度化的影響下，帶來的是SCI產業鏈，出現了一批打著知識創新的網站，明碼標價提供從、翻譯、刊用“一條龍”服務。于是，造假、剽竊成風，學術腐敗、欺騙泛濫成災。有報道2009年國內銷售額達10億元[10]。試想，脫離了臨床實踐的論文，談何促進醫學創新的發展。
3.2SCI的價值定位
3.2.1充分肯定SCI在醫院的作用價值其一，我國科研成果產出形式之一是，所以，醫院SCI論文產生得越多，科研成果獲獎率相對就高，對醫院科研發展有一定的促進作用。其二，把論文投向被SCI收錄的國外醫學期刊，既可得到國際專家對論文的指導，也有助于英文寫作水平的提高[11]，對提升個人素質有一定的幫助。其三，在同等條件下選拔人才，必須有一套評價系統為依據，以體現公平公正，SCI作為評價指標之一具有合理性。
3.2.2SCI論文要有但不是唯一國家應積極推進科技政策導向的改制，SCI論文要有，但不是唯一。不能將SCI論文成為逐利的工具，作為衡量醫務人員的砝碼。提倡開展醫療績效評價方式，SCI要有，但臨床實踐、業務能力和醫療安全不能忽視，才能充分調動各層次醫務人員為臨床服務的積極性。
3.2.3科學了解和評價SCI2014年，韓啟德、吳孟超、吳咸中等33名國內著名醫學專家聯合倡議“正確對待SCI，盲目熱衷有弊病”[12]。其實，SCI自身也存在弱點和缺陷，如影響因子就是造成評價偏倚和失真的例子。影響因子是指該期刊被引用情況的相對均值，并不是某篇論文的影響因子。期刊影響因子為4，并不代表論文的影響因子為4。因此，在正確了解和認識SCI的同時，取其精華，融合本國特色制訂出更加科學、合理、公正的評價標準，使評價機制回歸本源。
3.2.4遏制由SCI引發的學術造假2014年某網站報道了《科學美國人》雜志對國際期刊進行抄襲調查，結果所調查的百人名單中，96篇來自中國[13]。當然，學術不端的行為并非我國特例，國外學者報道2047篇被撤銷論文中，抄襲和偽造占撤銷論文總量的67%[14]。上述現象應該引起我國科技領域的深思和注意。首先，醫院要加強科研的規范化管理，遵循科研倫理，注重醫務人員的學術道德教育，對學術不端行為進行有效預防。其次，政府要整頓網絡，取締論文中介組織，堅決遏制學術造假的不良風氣。
3.2.5明確SCI論文與醫療實踐的相互關系SCI論文的終極目標不是獎勵刺激，而是能否將研究成果轉化為醫療實踐，在臨床上得到推廣應用、解決疑難病例，為人類生命健康作出新的貢獻。如果只是為了SCI論文去科研、去提升職稱，就是混淆了SCI論文與醫療實踐的相互關系。因此，SCI論文在醫院的價值定位關鍵在于將研究成果進行醫療實踐轉化，提高臨床疑難病例的診治和預防水平。
“SCI之父”Garfield博士曾說，SCI是一個國際標準數據庫，用這個標準衡量科研人員，或以收錄論文數量評價科學研究不合適[15]。雖然SCI對促進我國科研學術、衡量醫務人員學術水平具有參照價值，但是國家科技領域應注重政策導向宣傳，醫院也要辯證看待SCI利弊，制訂出科研與臨床績效相結合、定量和定性相結合、成果與轉化相結合的具有科學性、合理性、多維性的評價體系。值得欣慰的是，隨著國家反腐倡廉的深入，醫療機構正在逐步整頓，通過調查筆者看到不少醫院取消了對SCI論文的重金獎勵，而是更加注重臨床實踐與成果轉化?！耙許CI論英雄”的局面必將得到改善，醫院的學術風氣也將逐漸正本清源。
[參考文獻]
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