時(shí)間：2023-05-31 09:21:31
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇人類基因組計(jì)劃的意義，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
向人類疾病宣戰(zhàn)
面對人類身上10萬個(gè)基因30億個(gè)堿基對，要真正破解人類生老病死的奧秘，并且找出它們各自所對應(yīng)的遺傳機(jī)理,這項(xiàng)浩大的工程才剛剛開始。
除了解碼基因，人類基因組計(jì)劃開始了另外一項(xiàng)工作，完成一個(gè)多人種相互對應(yīng)和比較的醫(yī)學(xué)遺傳草圖。這項(xiàng)計(jì)劃試著在全球選擇了380多位白人、黃種人、蒙古人種和黑人，并通過遺傳基因的彼此對照，比較這些不同種群在人類進(jìn)化過程中存在的不同結(jié)構(gòu)。
科學(xué)家們希望通過比較，了解這些人種結(jié)構(gòu)的不同能否對指導(dǎo)不同人種的生活方式和臨床用藥有所啟發(fā)。這項(xiàng)研究將從基因的層面，探究個(gè)體對糖尿病、腫瘤等疾病是否敏感以及個(gè)體患上某種疾病的幾率。
過去5年，科學(xué)家們一直試著解決這樣的問題，但在不同的人種之間，情況千差萬別。“相對于30多億的種群人口而言，我們僅僅選擇了四個(gè)種群中不多的人來做比較試驗(yàn)，因此并不能完整地代表每個(gè)人種的基因組狀況。”一直參與這項(xiàng)計(jì)劃的中國科學(xué)家汪建說，“因此，就目前我們的研究進(jìn)展情況看，還不能回答有多少因素是我們在出生前就被父母親的遺傳鎖定的。”
他認(rèn)為，人類基因組計(jì)劃要解決這個(gè)難題，需要對成千上萬的個(gè)體進(jìn)行大數(shù)據(jù)量的社會(huì)調(diào)查和精確測算。
不過，就目前的研究來看，癌癥病人和精神疾病病人將成為基因研究最大和最先受益的人群。基因之父、DNA雙螺旋構(gòu)造的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯?沃森稱，腫瘤通常是DNA受損后，健康細(xì)胞產(chǎn)生缺陷并無限制分裂導(dǎo)致的，因此，通過解讀人類基因的遺傳機(jī)理，就可以知道病人或正常人有哪些基因發(fā)生了突變，從而選擇出最佳的防治方法。同樣，精神疾病防治也會(huì)因?yàn)榛蚣夹g(shù)的發(fā)展而取得質(zhì)的飛躍。
沃森表示，精神疾病有明顯的遺傳特征，人類基因圖譜繪制成功后，它將能以此為對照，幫助找到疾病發(fā)病的機(jī)理和基礎(chǔ)，從而做出有效的防范措施。
破解癌癥的密碼
在六國科學(xué)家的共同努力下，人類基因組的框架圖得以繪制完成，精細(xì)圖仍在不斷的完善之中。在此基礎(chǔ)上，美英兩國又啟動(dòng)了癌癥基因組計(jì)劃。
國際人類基因組計(jì)劃總協(xié)調(diào)人弗朗西斯?柯林斯透露，癌癥基因組計(jì)劃總投資1億美元，作為一項(xiàng)前所未有的創(chuàng)新性研究計(jì)劃，這項(xiàng)研究在初期將主要針對腦癌、肺癌和卵巢癌三種疾病開展――這是美國發(fā)病率最高的癌癥疾病。
柯林斯說，這項(xiàng)計(jì)劃的規(guī)模、工作量和創(chuàng)新程度將會(huì)是人類基因組計(jì)劃的1000倍甚至10000倍。“因?yàn)槿祟惢蚪M計(jì)劃只是對一位白人的基因進(jìn)行解碼，而該計(jì)劃在每種研究的癌癥中都會(huì)收集至少幾百個(gè)樣本，每個(gè)樣本都會(huì)被精細(xì)分析進(jìn)而找出致癌的真正原因。”這位來自美國國立衛(wèi)生院國家人類基因組研究中心的主任說，目前他們已向中國發(fā)出正式邀請，并且相信“中國會(huì)成為癌癥基因組計(jì)劃的主要參與者與重要貢獻(xiàn)者”。
中方對此表現(xiàn)出了積極的態(tài)度。在中方的設(shè)計(jì)方案中，中國將與美國在兩個(gè)方面開展合作：一是延續(xù)美國已經(jīng)開展的研究項(xiàng)目。目前的研究表明，部分已發(fā)現(xiàn)的腫瘤的遺傳性變化確實(shí)具有人種特異性。二是針對美國尚未開展研究，而在中國發(fā)病率比較高、危害比較大的腫瘤。另外，中方還將研究腫瘤發(fā)生的共性問題。
中國目前還沒有明確對具體哪個(gè)腫瘤開展研究，但是研究對象至少要具備4個(gè)技術(shù)上的要求：發(fā)病率比較高、危害比較大、增長速度最快的腫瘤；具有一定中國特點(diǎn)，在中國發(fā)病率比較高的腫瘤；原來研究基礎(chǔ)比較好的腫瘤；以及確實(shí)能幫助闡明腫瘤的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制、具有特殊臨床意義的腫瘤。
盡管到目前為止，癌癥基因組計(jì)劃尚未形成像人類基因組計(jì)劃那樣，有明確參與國家、每個(gè)國家承擔(dān)多少任務(wù)的具體計(jì)劃，但柯林斯堅(jiān)定地表示，他們將像上次的人類基因組計(jì)劃合作一樣，將此次癌癥基因組計(jì)劃做成一個(gè)有國際影響力和關(guān)注度的國際項(xiàng)目。
10年內(nèi)個(gè)人可望擁有基因身份證
目前，可以進(jìn)行基因檢測的疾病涉及行為疾病、癌癥、結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、生長發(fā)育疾病以及和血液、牙齒、眼睛、胃腸、心臟、肝臟等有關(guān)的疾病等。
近年來，在美、英等國，科學(xué)家嘗試將基因檢測方法應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，一些高校還設(shè)立了基因組醫(yī)學(xué)中心或者分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室。
事實(shí)上，人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)以來，對于醫(yī)學(xué)和科學(xué)專家尋找致病基因和探究致病的機(jī)理已開始起到關(guān)鍵性作用。1990年人類基因組計(jì)劃尚未啟動(dòng)之時(shí)，人類僅僅發(fā)現(xiàn)了不到100種疾病。而到了2003年，這個(gè)數(shù)據(jù)一舉躍升到990種，而在隨后的短短3年半時(shí)間里，這個(gè)數(shù)量上升到了1292種。
但由于大部分人類基因是否和疾病有關(guān)尚是個(gè)未知數(shù)，目前的基因檢測仍然只是初步階段。
人類基因組約有30億個(gè)堿基對，雖然測序成本一直在下降，但是測定一個(gè)人的全基因組圖譜，成本仍然十分昂貴。雖然有了全人類的基因組圖譜，但是每個(gè)人的基因組仍有不同之處。
人們何時(shí)能有屬于自己的基因身份證？“如果把成本降到1萬美元，將來也許會(huì)有更多的人能擁有自己的個(gè)人基因組圖譜。”在78歲的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者沃森看來，繪制人類全基因圖譜成本降低到1000美元的“夢想”，估計(jì)要到十年以后才可能出現(xiàn)。
不過，在人類對基因益發(fā)了解的同時(shí)，基因研究也引發(fā)了許多問題，特別是極大影響了生物多樣性，而生物多樣性正是自然可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。另一方面，基因研究也引起了人們關(guān)于倫理和道德問題的大討論。
比如說，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，“天才論” 、“血型論”有可能死灰復(fù)燃。是否能用基因技術(shù)來造就各方面能力均衡的所謂什么方面都正常的人，一直是一些科學(xué)家力圖追求的目標(biāo)，也一直成為社會(huì)爭論的話題。
生命的天書
如果說人類基因組計(jì)劃是為了精確地撰寫生命之書，那么當(dāng)2003年，這個(gè)堪比“曼哈頓計(jì)劃”和“阿波羅登月”的工程收工的時(shí)候，科學(xué)家們卻發(fā)現(xiàn)，他們?nèi)匀豢床欢@本謎一樣的天書，仍然不能完全揭示生命的奧秘。同年9月，一項(xiàng)名為“DNA元件百科全書”（The Encyclopedia of DNA Elements，簡稱ENCODE）的龐大“解密計(jì)劃”漸漸開展起來了。終于，歷時(shí)9年，耗資1.5億美元，來自5個(gè)國家32個(gè)研究機(jī)構(gòu)的442名科學(xué)家，終于在2012年的9月5日以同時(shí)發(fā)表30篇論文的方式，向世人展示他們杰出的研究成果，宣告這個(gè)繼人類基因組計(jì)劃之后最大型的國際合作項(xiàng)目的完成。然而頗為諷刺的是，在這最近的幾十年里，ENCODE這部天書中的研究主體，卻被普遍認(rèn)為是沒有生物意義的“垃圾DNA”。
此垃圾非彼垃圾
要說人體內(nèi)有一點(diǎn)垃圾你也許能接受，但是有的“垃圾”永遠(yuǎn)地存在于你的體內(nèi)，你能接受嗎？1972年，一位名叫Susumu Ohno的遺傳學(xué)家提出“垃圾DNA（Junk DNA）”這一概念，并在隨后的幾十年里，這一概念被用來形容那些基因組上沒有生物學(xué)意義的非編碼DNA序列。由于當(dāng)時(shí)的人們普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)才是決定生物性狀的關(guān)鍵，同時(shí)也沒有一種好的理論和技術(shù)手段來解釋這些“垃圾”存在的原因，于是在這隨后的時(shí)間里，“垃圾DNA”這一觀念，漸漸根深蒂固起來，并影響著人們對于基因組的認(rèn)識(shí)與研究工作，而著名的科普刊物《科學(xué)美國人》（Scientific American）甚至宣稱，這一“邪惡”的觀念，已經(jīng)遲滯了人們對基因組學(xué)的研究。
2003年人類基因組計(jì)劃完成之后，人們發(fā)現(xiàn)人類的全基因組包含了超過30億個(gè)堿基對，大約20000個(gè)基因，但是把這些基因的序列加起來，卻僅僅占全基因組長度的1.5%！這個(gè)數(shù)字，甚至沒有某些植物和毛毛蟲的多！難道這么1.5%就能解釋同卯雙胞胎的差異，能幫助人們找到各種疾病的原因？難道作為地球主宰的人類，基因組中的98.5%竟然是垃圾？難道造物主能容忍一部100分鐘的電影，有98.5分鐘都是廣告？人們疑惑了，質(zhì)疑了，并且開始行動(dòng)了！
發(fā)現(xiàn)意味著挑戰(zhàn)傳統(tǒng)
十年磨一劍，雖然這個(gè)計(jì)劃還有需進(jìn)一步補(bǔ)充完善的地方，但是，它已經(jīng)顛覆了我們的傳統(tǒng)思維，將我們帶入了一個(gè)新的基因組時(shí)代。
正如基因這個(gè)詞，“DNA或RNA分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列”這一解釋已經(jīng)植根于我們的腦海中幾十年了，并且已經(jīng)將DNA序列與生物性狀兩者間畫上了根深蒂固的等號。然而當(dāng)ENCODE這部生命天書完成，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)多達(dá)400萬個(gè)基因開關(guān)和功能調(diào)節(jié)因子占據(jù)著大約20%的基因組序列的時(shí)候，基因的概念也隨之動(dòng)搖而變得陳腐了。想象一下，每個(gè)基因?qū)?yīng)著差不多200種各類型的調(diào)節(jié)方式，而不同的調(diào)節(jié)方式又決定著差異的生物性狀，那么真正影響生物性狀的，或者說生命的精髓，不應(yīng)該是那些核苷酸序列本身，而是那些豐富的調(diào)節(jié)方式，是那些調(diào)節(jié)后的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。于是就有人提議，基因的概念是否已經(jīng)過時(shí)，是否應(yīng)該重新定義為那些具有生物意義的轉(zhuǎn)錄本？新一輪的爭論由此開始了。
以前生物醫(yī)藥研究的重點(diǎn)在于尋找導(dǎo)致疾病的致病基因，雖然發(fā)現(xiàn)了這么一些基因，也解釋了一些疾病的機(jī)理，可是，幾十年過去了，并沒有更多的疾病被人類所攻克。對于這種瓶頸，科學(xué)家們疑惑不已，懷疑是技術(shù)手段的缺陷或是篩選的樣本不夠充分，抑或是有些新的基因并沒有被發(fā)現(xiàn)。與此同時(shí)，人們也發(fā)現(xiàn)，同一種治病手段，用在不同人的身上，所起到的效果并不一樣，甚至有時(shí)導(dǎo)致截然相反的結(jié)果。這種差異被人們解釋為環(huán)境和遺傳共同作用的結(jié)果，然而環(huán)境是如何去影響并調(diào)控機(jī)體的，卻又沒有完美的理論和機(jī)制去解釋。種種疑慮隨著ENCODE的完成，得到了一種較為合理的解釋。疾病的產(chǎn)生，也許并不是某些基因的缺陷，而是復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了紊亂，而人與人個(gè)體的差異，恰恰也是源于這種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)間的差異，同一種手段去干擾這種網(wǎng)絡(luò)，自然會(huì)得到不同的結(jié)果。因此，伴隨著這種機(jī)制的逐漸揭示，個(gè)體化醫(yī)療必將走近人們的視野，診斷、治療這種傳統(tǒng)的醫(yī)療模式也將被逐漸淘汰，代之以檢查、分析、制訂個(gè)體醫(yī)療計(jì)劃、治療這種新型的醫(yī)療模式，疾病預(yù)測和治療手段也將更加人性化和精確化。
激動(dòng)之余請淡定
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
生命科學(xué)的研究重點(diǎn)，正從基因組學(xué)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)積累轉(zhuǎn)為系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和整合生物技術(shù)的轉(zhuǎn)化研究。 人類基因組計(jì)劃雖然已告一段落，但基因組科學(xué)并未結(jié)束。隨著基因組科學(xué)自身的不斷發(fā)展，它正帶動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個(gè)新境界。 基因組研究的最終目的是為人類健康服務(wù)，而做與醫(yī)學(xué)相關(guān)的基因組研究，中國可能擁有世界上最好的條件。
基因組科學(xué)的新機(jī)遇
基因組研究，特別是人類基因組研
究和人類基因組計(jì)劃，是涉及人類重大
發(fā)展關(guān)鍵、追求重大科學(xué)數(shù)據(jù)積累和重
大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)又具有完整而長遠(yuǎn)的
科學(xué)目標(biāo)，學(xué)科交叉、多技術(shù)綜合，有
組織、有計(jì)劃的大科學(xué)研究和大科學(xué)工
程。第一次將這樣的“大科學(xué)”概念引
入中國的生命科學(xué)領(lǐng)域，是一場革命。
由于人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，“大科
學(xué)”和“小科學(xué)”之間的聯(lián)系已經(jīng)并正在日益加強(qiáng)。在今天這樣的基因組時(shí)代，沒有一個(gè)在從事分子生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的“小科學(xué)”研究的科學(xué)工作者可以說，他們未從人類基因組計(jì)劃和人類基因組研究所產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)中受益！而與基因組相關(guān)的其他“組學(xué)”的興起，又進(jìn)一步推進(jìn)了“大科學(xué)”與“小科學(xué)”的緊密結(jié)合。這樣的結(jié)合給生命科學(xué)和生物技術(shù)發(fā)展所帶來的深刻而長遠(yuǎn)的影響，只能說是“革命”！
人類基因組計(jì)劃對中國而言，也是在生命科學(xué)領(lǐng)域里的一次“思想解放”。它使中國的生物學(xué)家認(rèn)識(shí)了靠什么“引領(lǐng)學(xué)科前沿”，什么叫“國家戰(zhàn)略需求”；它激起了中國生物學(xué)家敢于挑戰(zhàn)重大科學(xué)問題和勇于投入國際競爭的豪情壯志；它也鍛煉了中國生物學(xué)家善于組織科技隊(duì)伍，精于統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，實(shí)施重大科研項(xiàng)目的綜合能力。
中國的生命科學(xué)工作者，以十年堅(jiān)持不懈的奮斗，實(shí)現(xiàn)了中國人類基因組計(jì)劃的主要目標(biāo)，實(shí)踐了自己的承諾。一方面在前沿領(lǐng)域弄潮，重點(diǎn)放在合成生物學(xué)、干細(xì)胞等方面，另一方面強(qiáng)調(diào)造福社會(huì)。
催生醫(yī)學(xué)新模式
正是由于人類基因組計(jì)劃的完成以及整合生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)，使得人類可以對疾病進(jìn)行更有效的早期預(yù)防和早期干預(yù)，產(chǎn)生了預(yù)測性、預(yù)防性和個(gè)體化的3P(predictive，preventive，personalized)醫(yī)學(xué)模式。這個(gè)模式，開辟了慢性疾病的早期預(yù)防和早期治療的新途徑。生命各系統(tǒng)具有從簡單到復(fù)雜，從低級到高級，自組織、復(fù)雜化的演變趨勢，認(rèn)識(shí)這一帶有普遍性、全局性的科學(xué)研究規(guī)律，一旦突破，將有望帶來革命性的變革。 最近，又提出了第四個(gè)P，即參與性醫(yī)學(xué)(participatory)，意指每個(gè)個(gè)體均應(yīng)對自身健康盡責(zé)，積極參與疾病防控和健康促進(jìn)。4P醫(yī)學(xué)模式的表述更能體現(xiàn)以人為本。
為適應(yīng)這樣一種新的生物醫(yī)學(xué)格局，各國的衛(wèi)生界，特別是衛(wèi)生科技界都在進(jìn)行新的思考，在這樣一個(gè)十字路口，衛(wèi)生科研應(yīng)有怎樣的作為？上世紀(jì)美國人提出了“健康美國人”計(jì)劃，提出了28個(gè)關(guān)注的焦點(diǎn)。美國國立衛(wèi)生研究院又在此基礎(chǔ)上，提出了一個(gè)通向醫(yī)學(xué)未來的路線圖，其核心就是通過現(xiàn)在生物學(xué)的轉(zhuǎn)化研究，來打破預(yù)防疾病的瓶頸。 走中國特色的發(fā)展道路
根據(jù)我國國情，我們正在組織專家進(jìn)行“健康中國2020”戰(zhàn)略研究，已經(jīng)提出了若干關(guān)注目標(biāo)，其中慢性病和西方社會(huì)非常相近，但也有一些特點(diǎn)，如中國人患糖尿病的傾向?qū)嶋H上比西方人更加明顯，高血壓的發(fā)生率也很高，從而導(dǎo)致腦血管意外的高死亡率；癌癥已經(jīng)成了國人的第一殺手；重大傳染病，包括艾滋病、肝炎、結(jié)核病、血吸蟲病等治療任務(wù)也很艱巨。另外還有心理健康，近年才引起重視，還有職業(yè)及環(huán)境健康、食品安全和飲用水安全等一些與我國發(fā)展階段相關(guān)的健康問題。在這樣一些重點(diǎn)領(lǐng)域，我們正在策劃一些重大的行動(dòng)計(jì)劃。例如，我們已經(jīng)下決心要擴(kuò)大乙肝計(jì)劃免疫的范圍，爭取早日將肝病大國的帽子扔到太平洋里去。國家最近也啟動(dòng)了重大傳染病防治專項(xiàng)，以期在艾滋病、結(jié)核病、血吸蟲病的防治方面取得更大的突破。
以預(yù)防為主，結(jié)合中醫(yī)“治未病”的亞健康干預(yù)計(jì)劃，還有應(yīng)對人口老齡化的行動(dòng)計(jì)劃，健康教育和健康促進(jìn)，煙草控制和酒精控制等，需要多個(gè)部門的配合。實(shí)現(xiàn)這些計(jì)劃，需要體制方面的支撐，需要國際合作的支撐，當(dāng)然也離不開政府財(cái)政投入。但是，歸根到底，還是要依靠科技的力量。在這里，一個(gè)非常重要的理念就是既要攀高峰，占領(lǐng)前沿，又必須讓廣大人民群眾分享科技帶來的成果。在一個(gè)有13億人口的大國，講基因組、講系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)，就要既盡可能地提供分子標(biāo)志、藥品靶標(biāo)等有未來應(yīng)用價(jià)值的高科技成果，同時(shí)也要為疫苗設(shè)計(jì)、大宗藥品的工藝改進(jìn)、基于人群流行病學(xué)的健康干預(yù)等提供適宜技術(shù)。
另外要把衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)看成是未來重要的服務(wù)業(yè)。服務(wù)業(yè)現(xiàn)在我國國民經(jīng)濟(jì)中的比重不到40％，而其中的醫(yī)學(xué)服務(wù)業(yè)又只占到10％多一點(diǎn)，實(shí)際上衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)完全可以成為促進(jìn)內(nèi)需、拉動(dòng)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)、又好又快發(fā)展的抓手。現(xiàn)在是我國衛(wèi)生科技創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，我們要依靠科技自主創(chuàng)新，努力推動(dòng)醫(yī)療衛(wèi)生改革健康快速發(fā)展，早日實(shí)現(xiàn)健康中國、和諧社會(huì)的宏偉目標(biāo)。
人類基因組學(xué)研究的新進(jìn)展
——訪全國政協(xié)委員、九三學(xué)社中央副主席馬大龍
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
王菡娟
隨著人類基因組計(jì)劃的完成，有關(guān)
基因的話題一直備受公眾的關(guān)注。為此，
記者日前采訪了全國政協(xié)委員、九三學(xué)
社中央副主席馬大龍。
人類基因組計(jì)劃是人類文明史上偉
大的里程碑
“人類基因組計(jì)劃于1990年啟動(dòng)，
計(jì)劃花費(fèi)30億美元解析人類23對(24條)
染色體30億對核苷酸的全部序列。2000
年完成了人類基因組的工作框架圖；2003年完成精細(xì)圖；2006年完成全部染色體的注釋。這是人類文明史上的一個(gè)偉大的里程碑。這樣一個(gè)偉大的?科學(xué)計(jì)劃?，將為生命科學(xué)帶來巨大的沖擊。”馬大龍告訴記者。
隨著人類基因組被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活也將發(fā)生巨大變化。今后人們對自己的基因有了更詳盡的了解，基因分析、基因藥物、基因治療、個(gè)體化治療已經(jīng)走進(jìn)人們的生活，將對人類的健康產(chǎn)生重大影響。
人類基因組研究已經(jīng)進(jìn)入了新階段
“人類基因組精細(xì)圖的公布，標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展已逐步進(jìn)入基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代。人類功能基因組學(xué)研究就是以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究，從而盡可能全面地揭示生命的奧秘。目前，基因組醫(yī)學(xué)對疾病診斷、惡性腫瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、傳染病、制藥、醫(yī)學(xué)倫理以及基因治療等方面的重要影響已初見端倪，人類基因組為藥物開發(fā)提供了新源泉。”馬大龍說。
人類基因組計(jì)劃完成后，國際上人類基因組的研究已經(jīng)進(jìn)入新階段，隨著兩項(xiàng)基因組技術(shù)的重大革新及其推廣應(yīng)用，極大地推動(dòng)了基因組醫(yī)學(xué)的發(fā)展:一是全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome－wide association study，GWAS)技術(shù)已經(jīng)大規(guī)模應(yīng)用，不斷有重大疾病的新易感基因被揭示，很多復(fù)雜性疾病的遺傳因素正在逐步闡明，為常見多發(fā)病的易感性分析提供了重要的基礎(chǔ)；二是廉價(jià)高效的新一代基因序列分析技術(shù)進(jìn)入實(shí)用化，越來越多的個(gè)人基因組完成全序列解析，千元基因組(即花1000美金完成個(gè)人全部30億對DNA的序列分析)即將進(jìn)入市場，“百元基因組”時(shí)代也有可能到來。科幻小說中描寫的每個(gè)人掌握自己全部遺傳信息數(shù)據(jù)的前景有可能成為現(xiàn)實(shí)。此外，在短短的幾年內(nèi)，完成了一系列基因組學(xué)研究的新計(jì)劃，例如人類基因變異圖譜、癌癥基因組圖譜、人類功能基因百科全書等已經(jīng)初見成果。有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來，人類基因組的新成果將會(huì)與每個(gè)人息息相關(guān)。 完全破解“生命天書”尚需時(shí)日
但馬大龍表示，“目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但一半以上的人類基因的功能還是未知數(shù)。要想讀懂?生命天書?，尚需時(shí)日。”
馬大龍同時(shí)還認(rèn)為，人類基因組計(jì)劃完成也為社會(huì)帶來了一些潛在的問題。首先是倫理問題，比如個(gè)人DNA隱私問題，有可能對其就業(yè)、保險(xiǎn)、生活產(chǎn)生歧視；其次是基因組的所有權(quán)問題，如何保障遺傳材料提供者的“知情同意權(quán)”；還有就是基因?yàn)E用問題，比如基因改造新物種問題，人類生殖細(xì)胞的基因改造帶來的危險(xiǎn)，基因重組導(dǎo)致新致病微生物出現(xiàn)等
等；針對這些新問題，需要加強(qiáng)立法來規(guī)范個(gè)人基因組數(shù)據(jù)的使用和基因研究的限度。 我國仍需加大對人類基因組學(xué)研究的支持力度
人類功能基因組學(xué)研究涉及眾多的新技術(shù)，包括生物信息學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、基因表達(dá)譜系分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量細(xì)胞篩選技術(shù)等。這一領(lǐng)域的研究關(guān)鍵是思路創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新。我國在基因研究領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新與世界發(fā)達(dá)國家相比還有很大的差距，仍需國家加大支持力度。”馬大龍說。
基因組研究是一個(gè)長期的過程，需要長線投入和戰(zhàn)略布局，而我國目前對于基因組學(xué)研究的投入缺乏一貫性和連續(xù)性。“十五”期間，投入較多，“十一五”投入明顯減少，甚至一些計(jì)劃內(nèi)的經(jīng)費(fèi)不能兌現(xiàn)，這種做法勢必影響我國在這一領(lǐng)域的整體實(shí)力。國家對于基因組研究的支持應(yīng)著眼長遠(yuǎn)，避免急功近利。
據(jù)悉，在“十一五”期間，國家重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”設(shè)立了基于功能基因組的生物技術(shù)藥物開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)的課題。國家“863”計(jì)劃生物與醫(yī)藥領(lǐng)域共設(shè)立4個(gè)重大項(xiàng)目，其中有2個(gè)是基因組相關(guān)的項(xiàng)目，包括“功能基因組與蛋白質(zhì)組”及“重大疾病的分子分型和個(gè)體化診療”。北京大學(xué)人類基因研究中心參與了功能基因組與蛋白質(zhì)組重大項(xiàng)目中“人類重要功能基因的開發(fā)研究”課題，在建立規(guī)模化的人類重要生理功能基因克隆化、鑒定、重組蛋白表達(dá)、細(xì)胞水平與動(dòng)物整體水平的篩選、系統(tǒng)性的基因功能研究，并最終在基因組藥物和藥物靶標(biāo)的開發(fā)上已取得了一定的進(jìn)展。一些成果為我國創(chuàng)新藥物的開發(fā)打下了基礎(chǔ)。 馬大龍表示，隨著技術(shù)的進(jìn)步，在不久的將來，基因組學(xué)必將為人類健康服務(wù)發(fā)揮重大作用。
馬大龍
現(xiàn)任第十一屆全國政協(xié)委員，北京市第十一屆政協(xié)副主席。九三學(xué)社第十二屆中央委員會(huì)副主席。北京大學(xué)校長助理、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任助理。教授，博士生導(dǎo)師。
未來醫(yī)學(xué)將從防病治病轉(zhuǎn)向維護(hù)和增進(jìn)健康
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
巴德年
根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展軌跡和社會(huì)發(fā)
展趨勢，未來20年或30年，醫(yī)學(xué)將發(fā)
生很大的變化，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方
面:
一、醫(yī)學(xué)的任務(wù)將從以防病治病為
主逐步轉(zhuǎn)向以維護(hù)和增進(jìn)健康，提高人
的生命質(zhì)量為主
未來，尋求醫(yī)學(xué)服務(wù)的不僅僅是患
者，也有相當(dāng)數(shù)量的正常人；求醫(yī)問藥
的也不僅僅是因?yàn)檐|體的病患，而相當(dāng)
多的是期望得到生活指導(dǎo)和心理咨詢。
醫(yī)生開出的處方不僅有去藥房取藥的藥
方，還有生活處方。醫(yī)學(xué)的對象將從以
病人為主逐步面向整個(gè)人群，整個(gè)社會(huì)。
有相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)生(有些國家有半數(shù)左
右)是從事社區(qū)服務(wù)的全科醫(yī)生。更多的
人在社區(qū)醫(yī)學(xué)服務(wù)的基礎(chǔ)上，他們將以
要么方便就醫(yī)，要么擇優(yōu)就醫(yī)的方式，來選擇他們的就診醫(yī)院。因此，特別希望衛(wèi)生主管部門在規(guī)劃衛(wèi)生資源時(shí)，不單單考慮地域分布，還要充分考慮時(shí)間、空間、人間互相關(guān)系的優(yōu)化，在交通最便利的地方，花費(fèi)時(shí)間最少的地方，配置急重癥搶救中心；在環(huán)境幽雅、陽光空氣俱佳的地方，配置面向未來的醫(yī)學(xué)中心。
二、信息學(xué)、生物信息學(xué)將改變醫(yī)學(xué)工作方式
長期以來，精心保存的厚厚病歷，將被一張小小的卡片所代替，這張卡片也許只有名片大小，最多2~3張，就足足可以記載一個(gè)人一生的病情和診斷經(jīng)過，甚至包括全部的影像診斷資料。所謂病歷，不再只是在某醫(yī)院、某時(shí)期的病情檔案，而是這個(gè)人一生的健康與疾病的記載。可以預(yù)料，不會(huì)或不甚熟練操作計(jì)算機(jī)的人，恐怕難以成為一個(gè)未來的好醫(yī)生。人類基因組工程的完成，預(yù)示著要想知道每個(gè)人的基因圖譜，都將成為可能。醫(yī)生可以根據(jù)這張圖譜正確作出某些疾病的基因診斷和預(yù)測某些疾病的可能性，進(jìn)而實(shí)施基因治療和生活指導(dǎo)。
三、醫(yī)學(xué)工作的范圍將從“出生到死亡”擴(kuò)展為“生前到死后”
過去一直在說，“人從生下來到死亡，總離不開醫(yī)生。”如今，在人沒生下來的時(shí)候(胎生期)，就可以對某種疾病作出正確的診斷，并可采取外科治療，從而矯正畸形、修復(fù)缺損，待手術(shù)完畢，把胎兒還納子宮，使胎兒正常發(fā)育，待胎兒成熟后，娩出子宮。這就是所謂的胎兒外科。當(dāng)今的醫(yī)院兒科還只是從新生兒開始，不久的將來，在婦產(chǎn)科和兒科之間將會(huì)出現(xiàn)一個(gè)交叉學(xué)科——胎兒醫(yī)學(xué)科。人死后，現(xiàn)在多數(shù)為焚燒火化，少數(shù)尸體捐獻(xiàn)或捐獻(xiàn)角膜。但在某些先進(jìn)國家已有了“腦死亡”的立法，腦死即人死后，由于循環(huán)未停，諸多臟器尚可作為臟器移植的供體，是一寶貴的衛(wèi)生資源，對這樣的“死人”，醫(yī)學(xué)不僅要利用，還有許多可研究的價(jià)值。
四、第二次衛(wèi)生革命處于攻堅(jiān)階段，人類平均壽命突破100歲已初見端倪
以各種菌苗、疫苗接種為主要預(yù)防手段，以各種抗生素和化學(xué)療法為主要治療手段，控
制傳染病的流行，以天花的根絕和脊髓灰質(zhì)炎的消滅為重要標(biāo)志，人類第一次衛(wèi)生革命取得了決定性的勝利。當(dāng)今，主要威脅人類生命的是癌癥、艾滋病、心腦血管病和其他老年病。令人感到欣慰的是，由于整個(gè)科學(xué)的進(jìn)步，當(dāng)今半數(shù)以上的癌癥可以治愈。可以預(yù)計(jì)，當(dāng)今的醫(yī)學(xué)難題——癌癥，再過20年有望被攻克；有人已明確指出到2010年前后，預(yù)防艾滋病的有效疫苗即可誕生；用正確的生活方式和有效的防治辦法，心腦血管病的發(fā)病可減少一半。人的平均壽命，有些國家已突破80歲，中國已突破70歲，隨著癌癥的攻克，心腦血管疾病的防治成就，在2020年到2030年間，人的平均壽命突破100歲的國家便有可能出現(xiàn)。
五、新理論、新技術(shù)推動(dòng)醫(yī)學(xué)向前發(fā)展
人類基因研究和神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)步，對解開人類自身的諸多秘密，甚至包括感知、思維、記憶等重大問題，將有決定性意義，這對疾病發(fā)生及防治，特別是對精神疾患的發(fā)生機(jī)理及其防治也許會(huì)有新的突破。在生物技術(shù)當(dāng)中，除基因工程、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物之外，細(xì)胞工程，特別是干細(xì)胞的保存、增殖及應(yīng)用技術(shù)，在相當(dāng)大的程度上將會(huì)引起醫(yī)療上的重大變革，使許多過去的所謂絕癥，都可以因干細(xì)胞的應(yīng)用而枯木逢春。組織工程方面捷報(bào)頻傳，軟骨培養(yǎng)成功，血管培養(yǎng)成功，可以預(yù)知，諸多組織培養(yǎng)成功，對修復(fù)外科、畸形矯正，以至美容整形都會(huì)產(chǎn)生巨大的推動(dòng)效應(yīng)。蛋白質(zhì)工程學(xué)也許是繼人類基因組工程學(xué)之后，最熱門的研究領(lǐng)域之一。
六、面對老年社會(huì)，及早采取措施
老年人群除了心腦血管疾患、癌癥、糖尿病、帕金森病以外，還有近10％的人可能患有不同程度的老年癡呆癥，而老年婦女幾乎都有不同程度的骨質(zhì)疏松。因此，老年人群是最需要醫(yī)學(xué)呵護(hù)、最需要衛(wèi)生資源的人群。如果不及早采取有效措施，未來的社會(huì)不堪設(shè)想，而當(dāng)“一個(gè)孩子”成為社會(huì)主要?jiǎng)趧?dòng)力時(shí)，其社會(huì)負(fù)擔(dān)將難以承受。同時(shí)，隨著社會(huì)的進(jìn)步和法制的健全，腦死亡法的及早出臺(tái)和安樂死法案的頒布和實(shí)施，都將是21世紀(jì)初葉的重要課題。實(shí)施腦死亡法，不僅是對人間倫理的扶正，而且對衛(wèi)生資源來說，從消耗、浪費(fèi)到有效利用，有百利而無一害，建議我國抓緊這一問題的論證。1993年，荷蘭已正式通過了《安樂死法》。實(shí)行安樂死，不僅是人道主義的弘揚(yáng)，而且是一種特殊人權(quán)的體現(xiàn)。當(dāng)然，立法要嚴(yán)密，程序要嚴(yán)格。無論如何，這確實(shí)是一場醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的革命，應(yīng)當(dāng)提倡。 巴德年
十屆全國政協(xié)委員、中國工程院院士。原中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長，原中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)校長、教授。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長、《中華醫(yī)學(xué)雜志》總編、中國免疫學(xué)會(huì)名譽(yù)理事長、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)名譽(yù)理事長。首次發(fā)現(xiàn)抗胸腺自家抗體，從而揭示了高血壓大鼠免疫功能低下原因；用胸腺移植等免疫重建方法，在國際上首次提出了免疫與高血壓相關(guān)的證據(jù)；結(jié)合我國實(shí)際情況，開展癌轉(zhuǎn)移機(jī)理及防治途徑的研究，率先在國內(nèi)建立5種高轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型和穩(wěn)定的高轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株。
調(diào)整醫(yī)學(xué)目的 創(chuàng)新健康保障模式
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
陳凱先
2008年，國家中醫(yī)藥管理局大力推
進(jìn)“治未病”健康工程，取得了良好的社
會(huì)效益。一年來，“治未病”健康工程社
會(huì)影響不斷擴(kuò)大，廣大群眾對“治未病”
的認(rèn)知度和認(rèn)同度有了明顯提高；行業(yè)
內(nèi)對“治未病”重要意義的認(rèn)識(shí)不斷提
高，初步形成了中醫(yī)特色明顯、技術(shù)適
宜、形式多樣、服務(wù)規(guī)范的“治未病”預(yù)
防保健服務(wù)體系框架。
解決全球性醫(yī)療危機(jī)須對醫(yī)學(xué)的目的作根本性調(diào)整21世紀(jì)，醫(yī)學(xué)正經(jīng)歷重大變革。早在20世紀(jì)90年代，人們就指出:隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)工程技術(shù)進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)以個(gè)體化醫(yī)療為特征的新時(shí)期。但是，醫(yī)療費(fèi)用惡性膨脹引發(fā)的全球醫(yī)療危機(jī)，迫使人們對醫(yī)學(xué)的目的和醫(yī)學(xué)的核心價(jià)值進(jìn)行深刻檢討。為此，1992年世界衛(wèi)生組織(WHO)組織了一個(gè)有關(guān)醫(yī)學(xué)目的的國際研究，研究小組4年后，即1996年11月提出的總結(jié)報(bào)告中明確指出:“目前醫(yī)學(xué)的發(fā)展是在全世界制造供不起的、不公正的醫(yī)學(xué)。”“現(xiàn)在許多國家已經(jīng)走到了可供性的邊緣。”
世界衛(wèi)生組織分析認(rèn)為，導(dǎo)致這場迫在眉睫的醫(yī)療危機(jī)的根源是:醫(yī)學(xué)目的出了問題，而不是手段出了問題。“錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)目的，必然導(dǎo)致醫(yī)學(xué)知識(shí)和技術(shù)的誤用”。“考慮到醫(yī)療服務(wù)可以獲得巨大利潤，情況尤其如此”。要解決這場全球性的醫(yī)療危機(jī)，必須對醫(yī)學(xué)的目的作根本性調(diào)整:第一，把醫(yī)學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略優(yōu)先從“以治愈疾病為目的的高技術(shù)追求”，轉(zhuǎn)向“預(yù)防疾病和損傷，維持和促進(jìn)健康”；第二，只有以“預(yù)防疾病，促進(jìn)健康”為首要目的的醫(yī)學(xué)才是供得起、可持續(xù)的醫(yī)學(xué)，才有可能是公平和公正的醫(yī)學(xué)。
有效控制慢性非傳染性疾病要求醫(yī)學(xué)模式的根本變革20世紀(jì)以來，抗生素得以發(fā)明和廣泛應(yīng)用，嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病得到有效控制，人類的預(yù)期壽命至少延長了10年，人類歷史上第一次衛(wèi)生革命取得了偉大勝利。20世紀(jì)60年代，美國政府提出了一個(gè)雄心勃勃的攻克癌癥的計(jì)劃，但最終并未達(dá)到目的。人類以征服諸如心腦血管疾病、癌癥、代謝性障礙疾病、神經(jīng)退行性疾病等慢性非傳染性疾病為目標(biāo)的第二次衛(wèi)生革命受阻，也因此啟發(fā)了人們對現(xiàn)在的生物醫(yī)學(xué)模式，即生物(治療)醫(yī)學(xué)的反思。
慢性非傳染性疾病的有效控制，要求對醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行根本變革，即從生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)向以人為核心的生理—心理—社會(huì)—環(huán)境四者相結(jié)合的新醫(yī)學(xué)模式。人類對醫(yī)學(xué)核心價(jià)值的深刻反思，將導(dǎo)致醫(yī)學(xué)目的的調(diào)整和醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，這樣的調(diào)整與轉(zhuǎn)變，必然引發(fā)健康保障服務(wù)模式的創(chuàng)新與革命。
創(chuàng)新健康保障服務(wù)模式
按照新的醫(yī)學(xué)模式所創(chuàng)建的新型健康保障服務(wù)模式應(yīng)當(dāng)以把握健康為要義，在服務(wù)理念、服務(wù)準(zhǔn)則、服務(wù)功能、服務(wù)流程、服務(wù)內(nèi)容等方面體現(xiàn)下列基本要求:它應(yīng)具有先進(jìn)的服務(wù)理念。應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)學(xué)目的調(diào)整的方向，從注重局部病變轉(zhuǎn)向注重人的整體功能狀態(tài)，從關(guān)注疾病治療轉(zhuǎn)向關(guān)注健康維護(hù)，彰顯以人為本的價(jià)值取向。要具有創(chuàng)新的服務(wù)準(zhǔn)則，應(yīng)當(dāng)在先進(jìn)的理念指導(dǎo)下，充分利用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)，并體現(xiàn)各醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。應(yīng)當(dāng)針對不同人的不同健康狀態(tài)，進(jìn)行動(dòng)態(tài)、系統(tǒng)、全程、遞進(jìn)的保障服務(wù)。
創(chuàng)新的健康保障服務(wù)模式要具有綜合的服務(wù)功能。應(yīng)當(dāng)包括健康狀態(tài)與風(fēng)險(xiǎn)評估功能、
健康狀態(tài)管理與服務(wù)功能、健康文化傳播與教育功能、健康狀態(tài)管理與經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)某兄Z功能等方面應(yīng)當(dāng)按照服務(wù)準(zhǔn)則，以控制健康風(fēng)險(xiǎn)、改善和提升健康狀態(tài)為重點(diǎn)，將實(shí)現(xiàn)服務(wù)功能的各個(gè)要素有機(jī)組成前后貫通、系統(tǒng)全程的服務(wù)流程。要具有完整的服務(wù)內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)全面實(shí)現(xiàn)服務(wù)功能，具有整體性。應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)對不同健康狀態(tài)和不同健康風(fēng)險(xiǎn)的針對性，具有個(gè)體性。應(yīng)當(dāng)滿足不同人群的不同需求和不同選擇，具有多元性。
以“治未病”為核心理念的中醫(yī)特色健康保障服務(wù)模式
“治未病”在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出來了，經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷充實(shí)和完善，逐步形成了具有深刻內(nèi)涵的理論體系，其核心就是一個(gè)“防”字，并特別強(qiáng)調(diào)要達(dá)到“防”的目的，關(guān)鍵是要保養(yǎng)身體、培育正氣、提高機(jī)體的抗邪能力。包括“治未病”在內(nèi)的中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的思想理念，更加強(qiáng)調(diào)身心統(tǒng)一的生命整體觀，和人與社會(huì)、人與自然和諧統(tǒng)一的天人合一論，中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)思想為建設(shè)新醫(yī)學(xué)模式提供了理論基礎(chǔ)，“治未病”和21世紀(jì)醫(yī)學(xué)目的調(diào)整的方向是完全一致的。
中醫(yī)特色健康保障服務(wù)模式(KY3H模式)以“治未病”為核心理念，以個(gè)體人健康狀態(tài)為中心，融健康文化、健康管理、健康保險(xiǎn)為一體，通過結(jié)構(gòu)化設(shè)計(jì)、規(guī)范化模塊的系列服務(wù)，全面防范疾病發(fā)生、發(fā)展、變化，并在經(jīng)濟(jì)上實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的健康保障——服務(wù)模式。體現(xiàn)了保障人的健康必須圍繞人的健康狀態(tài)而非僅僅針對“疾病”提供保障服務(wù)，并通過提供健康文化、健康管理和健康保險(xiǎn)“三位一體”的服務(wù)來預(yù)防或減少健康風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提供經(jīng)濟(jì)上可持續(xù)的保障，其目標(biāo)是未病先防，既病早治，已病防變。
有關(guān)專家學(xué)者運(yùn)用系統(tǒng)科學(xué)的原理和系統(tǒng)工程的方法，與國內(nèi)外已有的醫(yī)療服務(wù)模式、健康管理經(jīng)驗(yàn)以及健康保險(xiǎn)等，進(jìn)行了多學(xué)科綜合分析和系統(tǒng)的比較研究后認(rèn)為，中醫(yī)特色健康保障服務(wù)模式具有顯著的先進(jìn)性。“治未病”作為中醫(yī)學(xué)的一個(gè)經(jīng)典理念，在現(xiàn)代科技迅猛發(fā)展、日新月異的今天，能得到大力推廣和應(yīng)用，充分顯示了中醫(yī)的巨大魅力，體現(xiàn)了中醫(yī)理念的科學(xué)性、先進(jìn)性和前瞻性。
陳凱先
全國政協(xié)委員、中國科學(xué)院院士。藥物化學(xué)家。原中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員、所長。現(xiàn)任上海中醫(yī)藥大學(xué)校長、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院黨委書記、研究員、博士生導(dǎo)師。
有的放矢，促進(jìn)我國“個(gè)體基因組學(xué)”發(fā)展
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
楊煥明
基因測序技術(shù)的突破，極大地推動(dòng)
了基因組學(xué)以至于整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)
展。DNA測序和基因組分型技術(shù)，正在
打開個(gè)體基因組學(xué)時(shí)代的大門。個(gè)體基
因組學(xué)首先是測定多個(gè)人類個(gè)體的全基
因組序列。預(yù)計(jì)在3年之內(nèi)，隨著測序
成本的進(jìn)一步降低，全世界將完成1萬
人以上的全基因組序列，而10年里將有
上百萬人的全基因組序列被測定。人類
多個(gè)體基因組的測序，“將大大增強(qiáng)我們研究基因和疾病及人類其它性狀之間的關(guān)系的能力”，這是“人類基因組計(jì)劃”的必然繼續(xù)、拓展和深入，是了解人類基因組的變異、認(rèn)識(shí)基因組和疾病的關(guān)系的必經(jīng)之路，也是“個(gè)體化診療”和把健康工作重心前移、實(shí)現(xiàn)“上醫(yī)治未病”的美好前景的必經(jīng)之路，將給生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來深遠(yuǎn)的重大影響。
個(gè)體基因組測序時(shí)不我待
“國際單體型圖計(jì)劃”的重要成果之一，是發(fā)現(xiàn)人類不同群體之間的基因組序列差異比原先估計(jì)的要大得多。我國的常見疾病的基因鑒定和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測亟待中華民族不同群體自己的基因組數(shù)據(jù)，這是開展我國的“個(gè)體基因組”和“遺傳檢測”，以及常見疾病“泛基因組關(guān)聯(lián)研究”的基礎(chǔ)和前提。作為“國際千人基因組計(jì)劃”的一部分，我國的深圳華大也將很快完成45個(gè)隨機(jī)挑選的無明顯疾病的成年個(gè)體的全基因組序列。深圳華大已于2008年11月6日的《自然》雜志上發(fā)表了完全以新一代測序技術(shù)完成的第一個(gè)亞洲人全基因組序列。下一步的工作是測定更多的具有群體代表性的正常個(gè)體以及重要疾病患者的基因組序列。希望有關(guān)基因組信息的研究工作能夠列入“十一五”后期和“十二五”健康基因組學(xué)研究的重點(diǎn)。否則，我國的“個(gè)體基因組”和“遺傳檢測”，以及常見疾病“泛基因組關(guān)聯(lián)研究”都將成為無源之水，無本之木。
加強(qiáng)“遺傳檢測”的
行政管理刻不容緩
我們應(yīng)該清醒地看到，正像生命科學(xué)的所有重要進(jìn)展帶來的沖擊一樣，“個(gè)體基因組測序”將帶來嚴(yán)肅的社會(huì)、倫理和法律問題:一方面，隨著世界范圍內(nèi)基因科學(xué)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，個(gè)體基因組信息已經(jīng)為人類帶來了一定的促進(jìn)作用，我國一些個(gè)人和公司也已經(jīng)開始把“基因預(yù)測”推向市場。但有一些臨時(shí)拼湊的小公司也看到了基因科學(xué)的潛在價(jià)值，開始以科學(xué)做幌子拿著非科學(xué)和低質(zhì)量的檢測服務(wù)招攬客戶。針對這些情況，需要我們國家在各種管理制度、準(zhǔn)入制度等方面給出一些切實(shí)可行的政策，使這個(gè)行業(yè)能夠健康發(fā)展；另一方面，廣大民眾會(huì)因自己的“最大隱私”——基因組信息不能得到有效的保護(hù)，特別是對不具備科研和技術(shù)資質(zhì)的小公司提供的廉價(jià)服務(wù)的必然反彈，有可能使我國“個(gè)體基因組”服務(wù)和“遺傳預(yù)測”產(chǎn)業(yè)的發(fā)展受到比較大的阻礙，從而更加滯后于國外的發(fā)展。
首先，應(yīng)該在法律上保護(hù)“遺傳檢測”可能帶來的個(gè)人遺傳信息泄露而導(dǎo)致的遺傳歧視。我國現(xiàn)有的保護(hù)個(gè)人隱私的法律條文應(yīng)涵蓋保護(hù)個(gè)人的遺傳信息。經(jīng)過各界的十幾年努力，美國國會(huì)于2008年3月6日批準(zhǔn)了《遺傳信息反歧視法案》。2008年5月21日，美國前總
統(tǒng)布什簽署了這一法案。至此，至少在美國，個(gè)人的遺傳信息已經(jīng)得到了法律的保護(hù)，保險(xiǎn)公司和雇主將不允許依照遺傳信息對任何個(gè)人有任何方面的歧視性。應(yīng)該說，這一法案作為繼反對性別歧視、反對種族歧視之后的“反對第三種歧視”即“反對遺傳歧視”，具有全人類的、歷史性的重要意義。
其二，對“遺傳檢測”進(jìn)行嚴(yán)格的行政管理。對提供“遺傳檢測”服務(wù)的公司進(jìn)行嚴(yán)格的認(rèn)證和許可制度，對參與“遺傳檢測”的所有工作人員實(shí)現(xiàn)考核和資格鑒定。健康基因組和“遺傳檢測”將成為重要的產(chǎn)業(yè)。美國加州去年對“遺傳檢測”先關(guān)后開的考慮之一，便是每年達(dá)40多億美元的巨大產(chǎn)業(yè)規(guī)模。同時(shí)，“遺傳檢測”應(yīng)考慮有經(jīng)專門訓(xùn)練的臨床醫(yī)生參與對遺傳信息的解讀和解釋，并考慮由臨床醫(yī)生來掌握具體對象進(jìn)行“遺傳檢測”的必要性。
其三，嚴(yán)格執(zhí)行公布個(gè)體基因組序列的匿名程序。對公布個(gè)體基因組序列的生命倫理和具體實(shí)施問題尚在討論之中。支持者認(rèn)為，了解基因組變異和疾病的關(guān)系，需要個(gè)人的基因組序列和其健康狀況的直接連接，公布自己的序列是對科學(xué)的直接貢獻(xiàn)而應(yīng)該得到社會(huì)的鼓勵(lì)。從研究的角度來說，為了真正地了解人類基因組信息和疾病的關(guān)系，需要至少一萬人的基因組數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)只有通過對每個(gè)人公開，才能有朝一日被徹底解讀。
而反對者認(rèn)為，基因組信息是一個(gè)人的最重要的個(gè)人隱私，如果公布，不僅在法律和倫理上是對他和他的家人的隱私的極度侵犯，而且在實(shí)踐中將對他們帶來各方面的、已知和難以預(yù)料的傷害，在執(zhí)行中也有很大的難度。
毫無疑問，“個(gè)體基因組”和“遺傳檢測”在我國不是做不做的問題，而是怎么做、怎么做好的問題。
楊煥明
中國科學(xué)院院士、基因組學(xué)家。中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員。原中國科學(xué)院北京基因組研究所所長。
中科院遺傳所人類基因組中心執(zhí)行主任汪健：
不掌握基因技術(shù)將失去一大產(chǎn)業(yè)機(jī)會(huì)
人民政協(xié)網(wǎng) rmzxb.com.cn 日期:2009-03-04
王菡娟
中科院遺傳所人類基因組中心執(zhí)行主任汪健日前呼吁:
盡快盡量多地掌握基因技術(shù)，否則中國將在未來失去對這
一大產(chǎn)業(yè)的控制權(quán)，哪怕是有一點(diǎn)點(diǎn)，也比被美國人的專
利包圍著強(qiáng)。
奧巴馬為什么提綠色革命？
“為什么美國在全力推動(dòng)基因技術(shù)，而奧巴馬上臺(tái)第二
天就把克隆技術(shù)解禁了，這就意味著它有巨大的產(chǎn)業(yè)價(jià)
值。”汪健說，基因技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，各種專利疊加在一
塊，一個(gè)新的綠色革命的基礎(chǔ)就已經(jīng)在美國形成。
為什么中國現(xiàn)在對基因技術(shù)投入這么大的精力？汪健
說，因?yàn)橐粋€(gè)新的技術(shù)革命已經(jīng)開始。人類基因組項(xiàng)目和
人類的健康、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都密切相關(guān)。
當(dāng)20年前美國提出人類基因組計(jì)劃的時(shí)候，計(jì)劃投入30億美元；十年前，汪健等人代表中國參與的時(shí)候，卻是自己湊了400萬人民幣參加了人類基因組計(jì)劃。六個(gè)國家中，中國是唯一的發(fā)展中國家。當(dāng)時(shí)的美國總統(tǒng)克林頓在離任前宣布的科研政績，人類基因組計(jì)劃排在第一項(xiàng)科研成果。
由于認(rèn)識(shí)上的不一致，在美國總統(tǒng)小布什執(zhí)政期間的8年中，基因技術(shù)并沒有獲得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。基因的分析技術(shù)8年前也走入瓶頸。但是技術(shù)上也有突破，汪健把它叫做摩爾定律的變異種，基因的分析技術(shù)以每年兩到三倍的速度增長，對計(jì)算的要求以幾乎是每年十倍的速度增長，超越了摩爾定律的增長速度。
中國為什么要抓緊？
汪健說:在過去九年中，基因組計(jì)劃有8次出現(xiàn)在中國的十大科技進(jìn)展中，而連續(xù)出現(xiàn)在每年的十大科技進(jìn)展中的項(xiàng)目有四個(gè)，包括超級計(jì)算機(jī)、航天科技、考古進(jìn)展等。基因組技術(shù)主要的驅(qū)動(dòng)力是成本突破，而中國參與基因組計(jì)劃使得在中國開展基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展的成本大大降低。
萬鋼曾經(jīng)表示，基因產(chǎn)業(yè)將給中國在不遠(yuǎn)的將來每年帶來上萬億美元的產(chǎn)值。這意味著在技術(shù)突破的同時(shí)，在大量的科學(xué)發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，一個(gè)新的產(chǎn)業(yè)將必然誕生。
今年是紀(jì)念達(dá)爾文誕生兩百周年，在人類進(jìn)化的過程中，基因的形成是人類全力探索的新領(lǐng)域。在有爭議的轉(zhuǎn)基因領(lǐng)域，汪健認(rèn)為，目前的研究表明，轉(zhuǎn)基因在生物能源、農(nóng)業(yè)種植上起的作用，不會(huì)帶來太大的問題。而我國需要解決的問題，是如何在原始創(chuàng)新上取得突破和更好的保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，否則這個(gè)產(chǎn)業(yè)無法順利發(fā)展。
汪健呼吁，基因技術(shù)作為一個(gè)戰(zhàn)略資源，中國現(xiàn)在不去攻克它，等到這個(gè)產(chǎn)業(yè)興起，中國想再進(jìn)入的時(shí)候就會(huì)被國外的專利所包圍。現(xiàn)在基本上所有市場上有的轉(zhuǎn)基因和基因育種技術(shù)，全部都被美國人申請了專利。
汪健建議，當(dāng)務(wù)之急是在國內(nèi)形成一個(gè)共識(shí)，畫出基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展線路圖，按照時(shí)間表走出一個(gè)新的產(chǎn)業(yè)發(fā)展路線。他說，“中國在很多科學(xué)領(lǐng)域曾經(jīng)走了很大的彎路，直至現(xiàn)在，在基因技術(shù)上，國內(nèi)科學(xué)界的主流認(rèn)識(shí)和快速推進(jìn)的美國人的意識(shí)相比，還很滯后。中國企業(yè)界對綠色革命的核心點(diǎn)的認(rèn)識(shí)也不清晰。”
“建設(shè)創(chuàng)新型國家，發(fā)展基因技術(shù)是一個(gè)絕好的機(jī)會(huì)，我們從參加基因計(jì)劃，去年我們
單位獨(dú)立完成了基因重組計(jì)劃，遠(yuǎn)遠(yuǎn)走在了亞洲其他國家的前面。”汪健表示，在未來的產(chǎn)業(yè)發(fā)展中，以基因科學(xué)為主導(dǎo)的發(fā)展，將在人類的下一輪產(chǎn)業(yè)革命中起到最主要的作用。 (王菡娟)
我國基因工程制藥實(shí)施產(chǎn)業(yè)化始于上世紀(jì)80年代末期。隨著我國第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因重組藥物a－lb型干擾素，1989年在深圳科技園實(shí)施產(chǎn)業(yè)化，國內(nèi)基因藥物產(chǎn)業(yè)化大發(fā)展的序幕也由此拉開。
截至2003年，我國批準(zhǔn)上市的基因工程藥物和疫苗主要有重組人a－lb干擾素、重組人表皮因子（外用）、重組人紅細(xì)胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗等。目前，全球最暢銷的十幾種基因藥物在我國都能生產(chǎn)。
基因藥物成為人類對付疾病的新銳，一般來說基因藥物，都應(yīng)有自己特有的作用靶點(diǎn)，或是人體組織、或是細(xì)胞膜、或是細(xì)胞漿中的某蛋白質(zhì)和酶。通過這些作用點(diǎn)，藥物能發(fā)揮最佳療效。而現(xiàn)有的藥物除了作用于治療的目標(biāo)點(diǎn)之外，還常常作用于其他部位，因此常常會(huì)帶來很多的副作用。
基因工程制藥將具有藥物作用效果明確、作用機(jī)理清楚或作用專一、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。這些藥物會(huì)使醫(yī)生能像發(fā)射激光制導(dǎo)“導(dǎo)彈”那樣使用藥物，而不是盲目對疾病“開火”。
而且，基因工程制藥不僅解決傳統(tǒng)藥物“頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳”的治標(biāo)問題，還將從基因的個(gè)性化角度配制藥物，使疾病得到徹底根治，并同時(shí)帶來制藥產(chǎn)業(yè)的革命。
從提高人類生存質(zhì)量角度看，基因工程制藥目前主要瞄準(zhǔn)一些重大的常見疾病，如艾滋病、癌癥、糖尿病、抑郁癥、心臟病、老年性癡呆癥、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥等嚴(yán)重危害人類健康并流行范圍較廣的病癥。
尋找新的藥物作用靶點(diǎn)是今后新藥研制開發(fā)的關(guān)鍵。而人類基因組學(xué)研究將為尋找新的藥物作用點(diǎn)開辟廣闊的前景，它最終揭示的人類基因中至少有幾千個(gè)基因可作為藥物的作用點(diǎn)。
基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，得益于我國舉世矚目的基因技術(shù)研究實(shí)力。我國是唯一參與人類基因組研究的發(fā)展中國家，在參與人類基因組計(jì)劃的美、英、日、中、法、德6個(gè)國家中，我國基因組測序能力已經(jīng)超過法國和德國，名列第四。在6國16個(gè)基因組測序中心里，我國位居前十強(qiáng)。2000年完成了1％的人類基因組測序任務(wù)，2002年又獨(dú)立完成了水稻基因組研究。如今又領(lǐng)銜國際人類肝臟蛋白質(zhì)組研究，這些都是舉世矚目的成就。尤其近年來，在醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的幾大最前沿的領(lǐng)域，如組織器官工程、生物芯片、干細(xì)胞技術(shù)、克隆技術(shù)等方面也均處于世界先進(jìn)水平。加上基因重組技術(shù)、DNA技術(shù)、基因化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展等，這些都將為我國基因工程藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)，將給基因工程藥物產(chǎn)業(yè)帶來深刻的變化和前所未有的發(fā)展機(jī)遇。
盡管國內(nèi)基因工程制藥企業(yè)現(xiàn)狀不容樂觀，我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)與歐美發(fā)達(dá)國家相比雖有一定距離，但并非不可逾越，這個(gè)市場依然被業(yè)內(nèi)人士十分看好。比如我國干擾素的實(shí)際消費(fèi)量不足1億，但市場潛力相當(dāng)大，專家們估計(jì)能達(dá)到4億―5億支。尤其經(jīng)過近10年的努力，我國已造就了若干個(gè)具有國際競爭力，甚至能躋身世界基因工程藥物產(chǎn)業(yè)前列的中國本土上的龍頭企業(yè)。所以盡管基因工程制藥發(fā)展道路艱辛，但前景依然十分誘人。
1基因工程與基因板塊前景分析
1.基因工程技術(shù)的發(fā)展與前瞻性，2000年6月26日，“人類基因組計(jì)劃”成功繪制了人類生命的“天書”，人類的遺傳密碼基本被破譯，標(biāo)志著生物技術(shù)，特別是生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展進(jìn)入到一個(gè)新的階段。人類基因組計(jì)劃（HGP）與曼哈頓原子彈計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃一起被稱為二十世紀(jì)三大科學(xué)工程，它同時(shí)將貫穿于整個(gè)21世紀(jì)，被認(rèn)為是21世紀(jì)最偉大的科學(xué)工程。早在20世紀(jì)上半葉，遺傳學(xué)家就提出了“基因”概念，即基因是決定生物性狀的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。特別是1953年沃森和克里克DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型創(chuàng)立后，進(jìn)一步從本質(zhì)上證實(shí)基因是決定人類生、老、病、死和一切生命現(xiàn)象的物質(zhì)基礎(chǔ)。至70年代，DNA重組技術(shù)（也稱基因工程或遺傳工程技術(shù)）終獲成功并付之應(yīng)用，分離、克隆基因變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，不少遺傳病的致病基因及其他一些疾病的相關(guān)基因和病毒致病基因陸陸續(xù)續(xù)被確定。所有這一切使人們似乎看到了攻克頑癥的曙光，研究基因的熱情空前高漲。
諾貝爾獎(jiǎng)獲得者杜伯克進(jìn)一步提出了基因組研究模式，美國國會(huì)于1990年10月1日批準(zhǔn)正式啟動(dòng)HGP，為期15年，政府投資30億美元。人類基因組計(jì)劃的目的是要破譯出基因密碼并將其序列化制成研究藍(lán)本，從而對診斷病癥和研究治療提供巨大幫助。不久的將來我們不僅可以看到癌癥、艾滋病等絕癥被攻克；人類可以通過基因克隆復(fù)制器官和無性繁殖；基因診斷和改動(dòng)技術(shù)可以使人類后代不再受遺傳病的困擾；而且人類將進(jìn)入藥物個(gè)性化時(shí)代，人類的生命也將延長。正是由于這些新技術(shù)和新領(lǐng)域的不斷出現(xiàn)和日新月異，人類在新世紀(jì)的生存和生活方式將發(fā)生重大變化。
其一、基因制藥。在過去發(fā)現(xiàn)新藥物作用靶點(diǎn)和受體是非常昂貴和漫長的，科學(xué)家只是依賴試錯(cuò)法來實(shí)現(xiàn)其藥物研究和開發(fā)的目標(biāo)。人類基因組研究計(jì)劃完成后，科學(xué)家可以直接根據(jù)基因組研究成果確定靶位和受體設(shè)計(jì)藥物。這將大大縮短藥物研制時(shí)間和大大降低藥物研制費(fèi)用。
其二、基因診斷。人類基因組研究計(jì)劃最直接和最容易產(chǎn)生效益的地方就是基因診斷。通過基因診斷可以解決遺傳性疾病的黑洞，基因診斷能夠在遺傳病患者還未發(fā)現(xiàn)出任何癥狀之前，甚至還未出生的嬰兒就能確診。
其三、基因治療。基因治療被稱為人類醫(yī)療史上的第四次革命，遺傳學(xué)表明人類有6500種遺傳性疾病是由單個(gè)基因缺陷引起的，而通過基因治療置入相關(guān)基因?qū)⑹谷祟惖脑S多不治之癥得以克服。
其四、基因克隆。是指把一個(gè)生物體中的遺傳信息（DNA）轉(zhuǎn)入另一個(gè)生物體內(nèi)。利用基因克隆技術(shù)不僅可以培育出自然界不可能產(chǎn)生的新物種，而且可以培養(yǎng)帶有人體基因的動(dòng)植物作為“生物反應(yīng)器”生產(chǎn)基因工程產(chǎn)品，還可制造用于人體臟器移植的器官，從而解決異體器官的排斥和供移植的人體器官來源不足的問題。現(xiàn)在動(dòng)植物克隆已成為現(xiàn)代科技進(jìn)步中最具有沖擊力和爭議性的事件，克隆羊和克隆豬的出現(xiàn)引發(fā)人類克隆自身的擔(dān)憂，而植物克隆和大量轉(zhuǎn)基因食物大規(guī)模出現(xiàn)引發(fā)了人們對于生物物種混亂和污染的擔(dān)憂。但不可否認(rèn)的是，植物克隆可以為人類食品來源開啟廣闊的空間，而動(dòng)物克隆可以利用動(dòng)物生產(chǎn)大量人類需要的基因藥物和器官。
其五、基因芯片。由此可見，在21世紀(jì)誰能掌握人類自身，誰擁有基因?qū)＠蕉啵l就在某種基因的商業(yè)運(yùn)用和新藥開發(fā)中居于領(lǐng)導(dǎo)地位，基因技術(shù)具有巨大商業(yè)價(jià)值和社會(huì)意義。
2中國基因工程產(chǎn)業(yè)的發(fā)展態(tài)勢
1999年7月，我國在國際人類基因組注冊，承擔(dān)了其中1％的測序任務(wù)。我國人類基因組研究除完成3號染色體3000萬個(gè)堿基對即1％的測序任務(wù)外，主要著重于疾病相關(guān)基因以及重要生物功能基因的結(jié)構(gòu)和功能研究。我國近兩年又在上海和北京相繼成立了國家人類基因組南、北兩個(gè)中心，這為大規(guī)模進(jìn)行基因功能研究提供了可靠的保證。
基因技術(shù)革命是繼工業(yè)革命、信息革命之后對人類社會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的一場革命。它在基因制藥、基因診斷、基因治療等技術(shù)方面所取得的革命性成果，將極大地改變?nèi)祟惿蜕畹拿婷病Ｍ瑫r(shí)，基因技術(shù)所帶來的商業(yè)價(jià)值無可估量，從事此類技術(shù)研究和開發(fā)企業(yè)的發(fā)展前景無疑十分廣闊。基因工程產(chǎn)業(yè)除了眾所周知的高投入、高回報(bào)、高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)外，還具有其它一些十分重要和鮮明的特點(diǎn)。基因工程產(chǎn)品的技術(shù)含量非常高，因此，基因工程產(chǎn)品的前期研究和開發(fā)投入非常高，國外新藥的研究開發(fā)費(fèi)用基本上占銷售額的15％左右。而基因工程產(chǎn)品的直接生產(chǎn)成本卻非常低，而且對生產(chǎn)的設(shè)備要求也不是很高，基因產(chǎn)品的這一特點(diǎn)意味著基因工程領(lǐng)域的進(jìn)入壁壘并不存在于生產(chǎn)領(lǐng)域，而存在于該產(chǎn)業(yè)的上游，即研究開發(fā)這一環(huán)節(jié)，因此只有具備相當(dāng)資金與技術(shù)實(shí)力的企業(yè)才能問津。基因工程產(chǎn)業(yè)不僅在投入上具有非常明顯的階段性，而且基因工程產(chǎn)品的創(chuàng)新期非常長，因?yàn)椴粌H產(chǎn)品的研究開發(fā)需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力，而且對產(chǎn)品的審批也相當(dāng)嚴(yán)格，所以一種基因工程產(chǎn)品完成創(chuàng)新階段，從實(shí)驗(yàn)室到消費(fèi)者手中要經(jīng)過好幾年時(shí)間。
由于基因工程產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景十分看好，因此一大批國內(nèi)企業(yè)包括許多上市公司近年來紛紛涉足這一行業(yè)。自九十年代中期以來，我國已有300多家生物工程研究單位，200多家現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè)，50多家生物工程技術(shù)開發(fā)公司，上市公司中有30多家企業(yè)涉及生物制藥。目前，基因工程藥物、生物疫苗、生物診斷試劑三大類的基因產(chǎn)品均有國內(nèi)企業(yè)參與生產(chǎn)。在這些產(chǎn)品的市場上，國內(nèi)企業(yè)依靠低廉的價(jià)格和廣闊的營銷網(wǎng)絡(luò)，已在與國外廠商的市場競爭中取得了優(yōu)勢地位。從行業(yè)分布上來看，國內(nèi)上述幾類基因工程產(chǎn)品的市場格局大致呈現(xiàn)如下的狀況：
細(xì)胞因子類產(chǎn)品目前市場已處于飽和狀態(tài)。受超額利潤的誘惑，前兩年已有太多的廠家介入該市場，僅EPO一項(xiàng)，光上市公司在生產(chǎn)的就有復(fù)星實(shí)業(yè)（600196）、哈醫(yī)藥（600664）、張江高科（600895）、等好幾家，再加上國內(nèi)非上市公司，目前共有十幾家公司在生產(chǎn)EPO，年生產(chǎn)能力過剩超過了500萬支。而血小板生長因子（TPO），由于國外的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)而未能為國內(nèi)廠商所仿制，從而導(dǎo)致該產(chǎn)品被進(jìn)口品所壟斷。因此，如果不能形成新細(xì)胞因子的自主開發(fā)能力，對企業(yè)來說，該市場的拓展空間將非常有限。
重組類藥物目前還處于實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段。目前市場上的水蛭素、降鈣素等產(chǎn)品是通過提取或化學(xué)合成，而不是利用基因工程技術(shù)的方法獲得的。有許多院校和研究機(jī)構(gòu)已在這方面取得了一定的進(jìn)展，拿到了目的基因并在實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建了表達(dá)載體，但在表達(dá)量及分離純化方面還有待突破。可見部分重組類藥物的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)已不再遙遠(yuǎn)，國內(nèi)在這方面與國外的差距還不算大，是一個(gè)大有可為的新領(lǐng)域。
生物疫苗市場目前呈現(xiàn)出不平衡的局面。一些疫苗如破傷風(fēng)疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗，市場上已相當(dāng)普及，另外一些疫苗如肝炎疫苗，目前的普及還不廣，還有很大的市場空間可以擴(kuò)展，許多疾病，甚至是常見病，如流感等還沒有找到相應(yīng)的疫苗。從目前的市場情況來看，國內(nèi)企業(yè)處于相對劣勢，國產(chǎn)疫苗與進(jìn)口的同類產(chǎn)品相比，雖然價(jià)格只有對方的2/3，但質(zhì)量不穩(wěn)定，而且操作起來非常不方便，因此在這個(gè)市場上，舶來品占據(jù)了相當(dāng)?shù)氖袌龇蓊~。
華大基因是何方神圣，能夠贏得比爾?蓋茨如此青睞？
1%成就了一家公司
國際人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)規(guī)模宏大的跨國跨學(xué)科的研究計(jì)劃，目標(biāo)在于測定人單倍體包含的30億個(gè)堿基對的核苷酸序列。中國承擔(dān)了3號染色體短臂3000萬個(gè)堿基對序列，約占人類基因組的1%。華大基因牽頭并合作完成了主要測序任務(wù)，也因之得以促成華大基因在1999年的成立。
在這個(gè)國際人類基因組計(jì)劃中，中國雖然只承擔(dān)了整個(gè)計(jì)劃的百分之一，但是卻可以在第一時(shí)間掌握世界最先進(jìn)的基因組學(xué)技術(shù)，在這個(gè)角度來講，意義非凡。
在此基礎(chǔ)上，華大基因先后參與或獨(dú)立完成了多項(xiàng)重大科研項(xiàng)目。華大科技是華大基因旗下的子公司，借全球領(lǐng)先的大規(guī)模測序計(jì)算平臺(tái)和先進(jìn)的生物信息分析技術(shù)，依托人類健康、藥物研發(fā)、動(dòng)植物研究、分子育種、微生物研究等多個(gè)領(lǐng)域合作伙伴，華大科技為一系列大型基因組科研計(jì)劃和國際合作項(xiàng)目提供了科研服務(wù)。例如：國際千人基因組計(jì)劃，糖尿病關(guān)聯(lián)基因及變異研究，國際癌癥基因組計(jì)劃，小麥、玉米、桑蠶等動(dòng)植物基因組計(jì)劃，人體腸道微生物基因組研究計(jì)劃，人類基因組和家蠶基因組甲基化研究等。
生命科學(xué)大數(shù)據(jù)時(shí)代到來
基因組數(shù)據(jù)目前已成為生命科學(xué)領(lǐng)域大數(shù)據(jù)的代表，主要源于近十幾年基因組測序技術(shù)在資金成本和時(shí)間成本的大幅降低。
2003年國際人類基因組計(jì)劃完成時(shí)，這項(xiàng)計(jì)劃已經(jīng)耗時(shí)13年、花費(fèi)約30億美元。10年后的今天，測序一個(gè)人的基因組，可以短至1天，成本低至數(shù)千美元。也就是說測序成本平均6個(gè)月降低一半，測序時(shí)間平均10個(gè)月縮短一半。這個(gè)速度有多驚人，比較一下近年來對人們生活影響巨大的個(gè)人電腦和互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的摩爾定律就知道了。
摩爾定律是指處理器每18個(gè)月性能提高一倍（或成本降低一半），互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)覺得摩爾定律太慢了，認(rèn)為自己的周期是12個(gè)月。基因組測序呢？它的發(fā)展速度是摩爾定律的三倍！
2008年至2011年間，華大基因測序數(shù)據(jù)量從2368G飛速增長至481665.4G，年均復(fù)合增長率達(dá)到488%。
組建國家基因庫
“大數(shù)據(jù)將變成金礦”，有人認(rèn)為大數(shù)據(jù)將成為一種自然資源，因?yàn)閺拇髷?shù)據(jù)中可以挖掘出很多有價(jià)值的信息。“最大的大數(shù)據(jù)將成為成色最高的金礦”，數(shù)據(jù)越全面，得到的信息越可信，價(jià)值就越高，因此大數(shù)據(jù)的積累是一個(gè)增值的過程。
基因組測序?yàn)楹螘?huì)迎來大數(shù)據(jù)時(shí)代，根本原因在于生物多樣性。但很多珍稀物種在一天天減少，人類在進(jìn)化中基因組序列也在不斷發(fā)生改變。保存這些不可再生的資源對生命大數(shù)據(jù)至關(guān)重要，組建國家基因庫，收集生物大數(shù)據(jù)資源勢在必行。
2011年10月由國家發(fā)改委、財(cái)政部、工信部以及原衛(wèi)生部四部委批復(fù)，并由深圳華大基因研究院組建并運(yùn)營深圳國家基因庫。國家基因庫包括資源樣本庫和生物信息庫，樣本庫保有我國特有的遺傳資源，是測序大數(shù)據(jù)的源頭；而信息庫可以妥善儲(chǔ)存和管理這種爆炸式增長的基因組測序數(shù)據(jù)等生物信息資源。
目前已研究制定生物實(shí)驗(yàn)樣本處理和基因數(shù)據(jù)分析的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范，初步建立可溯源的生物樣本資源庫，優(yōu)化完善基因庫生物信息數(shù)據(jù)處理與儲(chǔ)存管理系統(tǒng)。基因庫已完成保存133萬份可溯源生物實(shí)驗(yàn)樣本，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)總量達(dá)20PB的訪問支持，規(guī)模居全國第一位，全球第三位。
服務(wù)四步走
“科研服務(wù)、科技服務(wù)、醫(yī)學(xué)服務(wù)、人人服務(wù)”是華大基因的四步走戰(zhàn)略，其中的每一步都是大數(shù)據(jù)應(yīng)用的體現(xiàn)。
華大基因從科研起家，這些大數(shù)據(jù)的價(jià)值最先體現(xiàn)在科研上。華大基因發(fā)表在世界頂尖科研雜志“CNNS”（Cell、Nature、New England Journal of Medicine和Science）上的文章共87篇，其中第一作者或者通訊作者62篇，僅2012年就達(dá)到34篇。今年三月的Nature出版指數(shù)中名列中國科研機(jī)構(gòu)第六名，而華大基因研究院執(zhí)行院長王俊被Nature雜志評為2012年世界科學(xué)界十大人物，是唯一入選的中國人。
隨著科研水平的提高，大家的認(rèn)同感越來越高，就能更快地推動(dòng)科研的市場化和產(chǎn)業(yè)化，也就是科技服務(wù)。目前華大基因與科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生物技術(shù)公司開展廣泛的交流與合作，加速技術(shù)開發(fā)和研究成果轉(zhuǎn)化，推動(dòng)分子育種、醫(yī)療健康、環(huán)境能源等領(lǐng)域的科學(xué)研究。華大與全球最大的自閉癥科學(xué)與宣傳機(jī)構(gòu)――Autism Speaks合作創(chuàng)建全球最大的自閉癥患者基因組數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行“萬人自閉癥基因組研究計(jì)劃”。將對擁有一名或兩名自閉癥兒童的兩千多個(gè)家庭進(jìn)行全基因組測序，最終將獲得10000名參與者的基因組數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將有助于我們對自閉癥的致病機(jī)理有進(jìn)一步的了解，并推動(dòng)自閉癥診斷方法和治療方法的開發(fā)，造福自閉癥患者及家庭。
當(dāng)大數(shù)據(jù)進(jìn)一步積累，就可以廣泛應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括疾病的基因診斷和預(yù)測等。目前華大基因走在第二步和第三步之間，科技服務(wù)正蓬勃開展，醫(yī)學(xué)服務(wù)雖剛剛起步，但發(fā)展迅速。如無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測可以大大降低新生兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，如果可以在國內(nèi)全面推廣，有望使我國成為全世界新生兒出生缺陷率最小的地區(qū)。從2010年底開始，截至2013年4月27日，華大健康共完成無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測118371例，檢出21-三體917例，18-三體314例，13-三體80例。
宮頸癌位于女性發(fā)病率第二高，也是目前唯一病因明確、可以早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防的癌癥。中國每年新發(fā)宮頸癌病例13.2萬，近3萬婦女死于宮頸癌，研究統(tǒng)計(jì)表明99.7%的宮頸癌患者都能發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染。為了幫助女性遠(yuǎn)離宮頸癌的威脅，華大基因歷經(jīng)5年深入研究，于今年3月7日，正式啟動(dòng)“全國百萬婦女創(chuàng)新型宮頸癌篩查項(xiàng)目”：將基因組學(xué)領(lǐng)域的最新研究成果與技術(shù)突破應(yīng)用于科技惠民的實(shí)踐，讓廣大女性受惠于創(chuàng)新型HPV基因分型檢測服務(wù)，做到早篩查早發(fā)現(xiàn)早治療。目前，已在全國范圍進(jìn)行了廣泛的合作，覆蓋廣東、湖南、湖北和江蘇等地區(qū)，預(yù)計(jì)惠及人群百萬以上。
每個(gè)人都可以在常規(guī)診療或日常生活中應(yīng)用到個(gè)人的基因信息，進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療、個(gè)性化飲食等。人人服務(wù)，讓每個(gè)人都受益于生命科學(xué)大數(shù)據(jù)的最新成果，這是華大科技的愿景，也是每個(gè)人的愿望。
“炎黃一號”由深圳華大基因研究院、生物信息系統(tǒng)國家工程研究中心、中國科學(xué)院北京基因研究所合作完成，深圳華大基因研究所承擔(dān)了其中的主要研究任務(wù)。
“這不僅是全球第一個(gè)中國人的基因組圖譜，也是世界上超過20億人口的黃種人的第一份基因組圖譜。”深圳華大基因研究院副院長王俊博士在新聞會(huì)上強(qiáng)調(diào)。在此之前，已有兩個(gè)白種人的基因圖譜問世。
這一進(jìn)展，對于主要分布在亞洲地區(qū)的黃種人整個(gè)群體來說，影響深遠(yuǎn)。
“同樣的基因，對于不同的環(huán)境和人群，都有可能產(chǎn)生不同的作用；因此，對西方人的研究并不一定就適合中國人，這正是繪制出中國人自己的基因組圖譜的意義所在。”這一項(xiàng)目的總負(fù)責(zé)人、中國科學(xué)院基因組信息學(xué)中心暨北京華大基因研究中心主任楊煥明教授解釋說。
四個(gè)“字母”的革命
早在上世紀(jì)50年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，人體細(xì)胞中雙螺旋形狀的DNA（脫氧核糖核酸），包括了幾乎所有的遺傳信息。這些遺傳信息，具體體現(xiàn)在DNA大分子的一個(gè)個(gè)特殊的片段上，我們將這些攜帶遺傳信息的片段稱為基因（gene）；所有這些基因，就構(gòu)成了人體的基因組（genome）。
從化學(xué)構(gòu)成來看，每個(gè)基因，就是一段核苷酸序列；因?yàn)閴A基的不同，這些核苷酸又可以分為腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)四種。通常一個(gè)基因上，有幾千個(gè)甚至上萬個(gè)核苷酸。這樣，一個(gè)人的基因組，即一個(gè)人的所有遺傳信息，就是由大約30億個(gè)這樣的“字母”構(gòu)成的序列。
1985年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者雷納托?杜爾貝科在美國《科學(xué)》雜志上第一次提出了“人類基因組計(jì)劃”，呼吁進(jìn)行人類全基因組測序，即給這30億個(gè)“字母”排排隊(duì)，希望能夠由此揭開生命的奧秘。
1990年10月，美國政府決定出資30億美元，正式啟動(dòng)“人類基因組計(jì)劃”。原本預(yù)期在2005年完成的人體全部基因序列工作，在2003年就提前完成。
其中，1999年7月在國際人類基因組組織注冊后，北京華大基因研究中心也承接了該項(xiàng)目中的人類3號染色體短臂上一個(gè)約3000萬個(gè)核苷酸序列的測序任務(wù)，約占人類整個(gè)基因組的1％。
當(dāng)時(shí)基因測序所使用的技術(shù)，是英國桑格研究所創(chuàng)立人弗雷德里克?桑格發(fā)明的雙脫氧終止法。即根據(jù)核苷酸在某一固定的點(diǎn)開始生長，在某一個(gè)特定的堿基處終止，不同的核苷酸長成不同的長度，在凝膠上電泳進(jìn)行檢測，從而獲得DNA序列。1980年，他因此獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
這一技術(shù)雖然幫助人類開始了“基因革命”，但無論是在速度、成本還是準(zhǔn)確度上，都存在相當(dāng)?shù)娜毕荨Ｕ蛉绱耍瑥纳鲜兰o(jì)90年代末開始，科學(xué)家開始不斷開發(fā)新一代的自動(dòng)測序技術(shù)，以提高測序效率。
在過去短短數(shù)年中，基因測序領(lǐng)域的技術(shù)革新無疑是驚人的。
2007年5月，“454生命科學(xué)公司”與貝勒醫(yī)學(xué)院合作，完成了對DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)明人之一詹姆斯?沃森的基因組測序。只用了兩個(gè)月的時(shí)間，花費(fèi)不到100萬美元；速度比原來提高了上百倍，成本下降了上百倍。
就以此次深圳華大基因研究院所使用的5臺(tái)美國solexa公司出品的自動(dòng)測序儀為例，從開始準(zhǔn)備到完成第1個(gè)黃種人的基因組測序，也只用了3個(gè)月的時(shí)間；不僅如此，測序的準(zhǔn)確度，也提高了5到10倍。
“包括藥品、機(jī)器折舊和人工在內(nèi)的成本，大約為四五百萬元人民幣。”深圳華大基因研究院副院長李松崗教授說道。
華盛頓大學(xué)基因組學(xué)系教授、美國科學(xué)院院士梅納德?奧爾森指出，隨著儀器的進(jìn)步，已經(jīng)正式開啟了對個(gè)人進(jìn)行基因組測序的空間：雖然現(xiàn)在成本對于普通人而言依然很高，但對于許多研究機(jī)構(gòu)來說，已經(jīng)可以接受了。
從1到100
在奧爾森教授看來，單獨(dú)一個(gè)人的數(shù)據(jù)，科學(xué)上的研究意義相當(dāng)有限。但他指出，中國人完成黃種人的基因圖譜繪制，表明“中國已經(jīng)成為基因組學(xué)這一國際科學(xué)界最活躍的領(lǐng)域中的一個(gè)主要參與者”。
根據(jù)目前的人種學(xué)研究，人類分為四種，包括白種人、黑種人、黃種人和澳大利亞土著人。從生物學(xué)上看，白種人和黃種人比較接近，同黑種人差異較大。到目前為止，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，具備編碼功能的基因，僅占人類基因組的不到10％；任何兩個(gè)人之間基因上的差異，都不到0.01%。但也正是這0.01%看上去有些微不足道的差異，卻帶來了不同人種間身高、體型、膚色等各方面的差異。
因此，盡管黃種人在生物學(xué)上與白種人比較接近，在國際上已經(jīng)有了白人基因圖譜之后，通過繪制黃種人的基因組圖譜，來尋找哪怕是最細(xì)微之處的差別，仍十分重要。
然而，選擇什么樣的個(gè)體作為黃種人的代表，來進(jìn)行基因組測序，這是個(gè)問題。
在李松崗看來，第一個(gè)人的選擇其實(shí)并不難。雖然他不愿意透露其具體身份，但有幾個(gè)先決條件是肯定的，即這個(gè)人起碼在血統(tǒng)上是中國人，幾代內(nèi)都沒有混血，而且沒有明顯的疾病，大致是個(gè)正常人。
困難的是如何選擇隨后的99個(gè)人，以獲得一個(gè)合理的小樣本，來反映不同人種間的差異性。
通常認(rèn)為，只有獲得上百人的基因組數(shù)據(jù)之后，才可能歸納總結(jié)得到不同人種間帶有共性的差異。因?yàn)檫@100人的選擇，必須要考慮到整個(gè)黃種人族群的特點(diǎn)，包括各個(gè)民族之間的差異等；而且，從現(xiàn)有的人類學(xué)知識(shí)來看，有時(shí)不同民族之間的生物學(xué)差異，甚至還不如地域上的差異大。
中南大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院一位不愿透露姓名的負(fù)責(zé)人表示，以中國人的生物學(xué)特征為例，明顯地以長江為界分為南北兩派；這種遺傳上的差異，應(yīng)該是漫長的歷史中天然阻隔產(chǎn)生的聚集效應(yīng)反映在進(jìn)化上的結(jié)果。
因此，在各種復(fù)雜的因素中間，如何根據(jù)一定的比例分配樣本量，選擇最能代表黃種人的99個(gè)人，還需要進(jìn)一步的精心設(shè)計(jì)。
另外一個(gè)問題是，根據(jù)目前的普遍認(rèn)識(shí)，疾病的發(fā)生，往往不僅取決于遺傳，也取決于環(huán)境；根據(jù)膚色或者說人種，來對基因組進(jìn)行全面研究，到底能在多大程度上幫助人類對抗疾病？
在奧爾森看來，利用膚色來區(qū)分遺傳特異性，將極大地增進(jìn)人類對疾病的了解，從而提高應(yīng)對疾病的能力。
不同人種之間在疾病上的差別，不僅表現(xiàn)在疾病的易感性上――比如中國人鼻咽癌患病率就相對較高，其中以廣東等地為最，即使移民到美國也一樣――同時(shí)，也表現(xiàn)在對藥物的反應(yīng)上。例如，從總體上看，黃種人兩種主要的藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C19的活性就低于白種人，因此使用某些心血管藥物的時(shí)候，所用的劑量就應(yīng)該略微低一些。
因此，一旦了解各個(gè)人種在遺傳上的特異性，雖然還無法回避環(huán)境的影響，仍可以幫助人類更有針對性地采取預(yù)防疾病，甚至治療疾病。
解碼第一步
根據(jù)華大基因研究院的設(shè)想，也許就在10年之內(nèi)，僅僅花費(fèi)1000美元左右，每個(gè)人就可以得到自己的基因圖譜；從而發(fā)現(xiàn)自己容易得什么病，應(yīng)該采取什么針對性的治療手段，以延長自己的壽命，并且提高生命質(zhì)量。
但奧爾森教授提醒說，從技術(shù)上說，10年內(nèi)測序技術(shù)提高到普通人都可以接受的程度，是有可能的；不過，即使得到了基因序列，也僅僅是“萬里”的第一步。要真正讀懂這本“天書”，要走的路還很長很長。
要讀懂基因圖譜，不僅需要先進(jìn)的儀器，更需要在經(jīng)驗(yàn)、技能和分析能力上都兼?zhèn)涞难芯咳藛T。這樣的人在全世界范圍內(nèi)也屈指可數(shù)。
在基因序列內(nèi)的堿基序列的改變，往往會(huì)使得以其為藍(lán)本進(jìn)行“翻譯”的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變，從而影響了蛋白質(zhì)的功能。
這種改變，被認(rèn)為是導(dǎo)致生物性狀改變的直接原因。所以，找到這些改變的地點(diǎn)并全部進(jìn)行標(biāo)記，將是比排列全基因組更繁重的工作。
或許，短期之內(nèi)，對于普通人而言，針對某種特定疾病進(jìn)行檢測的“單核苷酸多態(tài)性（SNP）”檢測，也許更加現(xiàn)實(shí)可行一些。
在幾千、上萬個(gè)核苷酸構(gòu)成的基因上，只要出現(xiàn)一個(gè)核苷酸的變化，其表現(xiàn)形式就大不一樣。科學(xué)上，將這種變化稱為“單核苷酸多態(tài)性”。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。平均每500至1000個(gè)堿基對中就有一個(gè)SNP，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)。
深圳微芯生物科技有限公司總裁魯先平指出，通過SNP分析，不僅可以進(jìn)行疾病易感基因定位，也可揭示人群中不同個(gè)體對不同藥物的敏感性差異，甚至可以用于罪犯身份的鑒別、親子鑒定以及器官移植中供體和受體間的配對選擇等方面。
因此，從這種意義上講，完成黃種人的全基因組測序，其意義不僅在于可以幫助人們預(yù)測是否會(huì)得心臟病、糖尿病等，更重要的是，它為我們打開了一本寫著人體“遺傳密碼”的大書，哪怕現(xiàn)在還僅僅是扉頁。
“神秘島”的恐慌
不過，“炎黃一號”的問世也引起了部分人的恐慌。“我總是不由自主地想起《神秘島》。”從高交會(huì)去往華大基因研究院的路上，一位媒體同行表現(xiàn)出一絲憂慮。
《神秘島》又名《逃出克隆島》，描述了一個(gè)貌似烏托邦、卻被21世紀(jì)中葉先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)設(shè)備武裝起來的社區(qū)。社區(qū)里的所有居民都是“神秘島”居民們的克隆人，他們的存在只是為了給他們的“原型”提供各種更換用的身體零件，而這個(gè)社區(qū)其實(shí)只是個(gè)軟禁他們的牢籠……
如果有一天，生命密碼完全解開，“基因”變得像流水線上的產(chǎn)品可以隨意生產(chǎn)，電影中的可怕一幕會(huì)成真嗎？
摘 要 單核苷酸多態(tài)性(SNP)是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的一種DNA序列多態(tài)性。SNP現(xiàn)象在人類基因組中廣泛存在，并具有很高的信息含量。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)萬個(gè)SNP標(biāo)記，且有多個(gè)生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)站開辟了專頁對其加以介紹。隨著對SNP檢測和分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，尤其是與DNA芯片等技術(shù)的結(jié)合，它已成為第三代遺傳標(biāo)記，初步滿足對疾病相關(guān)基因定位研究的需要，尤其是對多基因遺傳病高精度基因定位的要求，并將最終取代目前最常用的微衛(wèi)星標(biāo)記技術(shù)進(jìn)入基因應(yīng)用研究的領(lǐng)域。
SNP 單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500～1000個(gè)堿基對中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)甚至更多。
SNP所表現(xiàn)的多態(tài)性只涉及到單個(gè)堿基的變異，這種變異可由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換(transition)或顛換(transversion)所引起，也可由堿基的插入或缺失所致。但通常所說的SNP并不包括后兩種情況。
理論上講，SNP既可能是二等位多態(tài)性，也可能是3個(gè)或4個(gè)等位多態(tài)性，但實(shí)際上，后兩者非常少見，幾乎可以忽略。因此，通常所說的SNP都是二等位多態(tài)性的。這種變異可能是轉(zhuǎn)換(CT，在其互補(bǔ)鏈上則為GA)，也可能是顛換(CA，GT，CG，AT)。轉(zhuǎn)換的發(fā)生率總是明顯高于其它幾種變異，具有轉(zhuǎn)換型變異的SNP約占2/3，其它幾種變異的發(fā)生幾率相似。Wang等［1］的研究也證明了這一點(diǎn)。轉(zhuǎn)換的幾率之所以高，可能是因?yàn)镃pG二核苷酸上的胞嘧啶殘基是人類基因組中最易發(fā)生突變的位點(diǎn)，其中大多數(shù)是甲基化的，可自發(fā)地脫去氨基而形成胸腺嘧啶。
在基因組DNA中，任何堿基均有可能發(fā)生變異，因此SNP既有可能在基因序列內(nèi)，也有可能在基因以外的非編碼序列上。總的來說，位于編碼區(qū)內(nèi)的SNP(coding sNP，cSNP)比較少，因?yàn)樵谕怙@子內(nèi)，其變異率僅及周圍序列的1/5［2，3］。但它在遺傳性疾病研究中卻具有重要意義，因此cSNP的研究更受關(guān)注。
從對生物的遺傳性狀的影響上來看，cSNP又可分為2種：一種是同義cSNP(synonymous cSNP)，即SNP所致的編碼序列的改變并不影響其所翻譯的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，突變堿基與未突變堿基的含義相同；另一種是非同義cSNP(non-synonymous cSNP)，指堿基序列的改變可使以其為藍(lán)本翻譯的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變，從而影響了蛋白質(zhì)的功能。這種改變常是導(dǎo)致生物性狀改變的直接原因。cSNP中約有一半為非同義cSNP。
先形成的SNP在人群中常有更高的頻率，后形成的SNP所占的比率較低。各地各民族人群定SNP并非一定都存在，其所占比率也不盡相同，但大約有85%應(yīng)是共通的［4］。
SNP檢測方法 目前已有多種方法可用于SNP檢測，如根據(jù)DNA列陣的微測序法、動(dòng)態(tài)等位基因特異的雜交、寡聚核苷酸特異的連接、DNA芯片以及TaqMan系統(tǒng)等。但不管哪一種方法，首先必須進(jìn)行靶序列的擴(kuò)增，然后才能進(jìn)行其它檢測。
傳統(tǒng)的SNP檢測方法是采用一些已有的成熟技術(shù)，如DNA測序、限制性酶切片段長度多態(tài)性(RFLP)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)、等位基因特異的寡聚核苷酸雜交(ASO)等。這些技術(shù)雖在某種程度上能完成對SNP的檢測，但由于它們必須通過凝膠電泳進(jìn)行檢測，因此，距快速、高效、自動(dòng)化的目標(biāo)還相差甚遠(yuǎn)。傳統(tǒng)的RFLP只能檢測到SNP的一部分，測序技術(shù)既費(fèi)時(shí)費(fèi)力，又不易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，而且DNA鏈的二級結(jié)構(gòu)還容易造成人工假相，使測序結(jié)果出現(xiàn)偏差，不適宜于SNP的檢測；SSCP則很難滿足自動(dòng)化的需要，難以大規(guī)模開展工作。因此，這些方法均未被廣泛采用。
DNA芯片技術(shù)是近年來新開發(fā)的一種DNA序列變異檢測工具。DNA芯片(DNA chip)，也稱生物芯片(biochip)，其大小與計(jì)算機(jī)上的CPU芯片相似，約1 cm2或更大些，以玻璃、硅、聚丙烯等作為載體基片，芯片上鋪了一層肉眼看不見的DNA纖維“地毯”，即具有特定堿基序列的探針。待測基因經(jīng)提取后，被切成長短不一的片段，經(jīng)熒光化學(xué)物質(zhì)標(biāo)記后，注射到嵌有芯片的載片上。由于DNA和探針雜交的程度與熒光強(qiáng)度相關(guān)，因此通過激光掃描，即可根據(jù)熒光強(qiáng)弱測出被檢測序列的變異。
目前已有多家公司開展了對芯片的研究，例如美國的Affymetrix公司、NEN生命科學(xué)公司等。前者曾開發(fā)出BRCA1(乳癌基因1號)芯片、p53芯片等，后者則在1張玻璃芯片上集成了多達(dá)2400個(gè)已知基因。此外，Research Genetics公司新近開發(fā)了1個(gè)集成有1500個(gè)SNP的DNA芯片，它涵蓋了人類基因組全部24條染色體，所提供的信息量至少等于或優(yōu)于目前常用的300～400個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記的圖譜，檢測時(shí)只需0.5μg的DNA樣品就可進(jìn)行1次全基因組的掃描。
SNP 研究進(jìn)展和信息搜尋 SNP研究是目前人類基因組研究的又一個(gè)熱點(diǎn)，1998年Wang等［1］首先報(bào)道了根據(jù)SNP技術(shù)建立的人類遺傳圖譜，其獲得的SNP平均距離為2 cM(centimorgan);Cho等［5］則在模式生物擬南芥(Arabidopsis thaliana)上作了全基因組的SNP圖譜定位，該圖譜中SNP平均距離為3.5 cM。所有這些SNP數(shù)據(jù)均可為公眾免費(fèi)獲取。目前，不僅在人類染色體上，而且在其它生物的基因組上也已建立了SNP圖譜。美國、西歐及日本等國的政府、科研機(jī)構(gòu)及部分私人公司斥巨資研究開發(fā)的SNP圖譜也將向公眾免費(fèi)提供。
近年來，儲(chǔ)存在公共數(shù)據(jù)庫里的SNP數(shù)量正在以幾何級數(shù)迅速增長。1999年4月，總共才分析了7000個(gè)SNP，其中cSNP占半數(shù)；而到了當(dāng)年12月16日，僅美國的國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)的SNP數(shù)據(jù)庫就已存放了21172條SNP至1999年10月10日德國的HGBASE網(wǎng)站也已存放了6 503條SNP。
目前已有許多生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)站開辟了專門的SNP網(wǎng)頁，人們可以很方便地在這些網(wǎng)站上查閱有關(guān)的SNP信息。國際上較重要的網(wǎng)站有：(1) dbSNP(ncbi.nlm.nih.gov/SNP/):該網(wǎng)站是由美國的NCBI主辦的。它除了可接受各地發(fā)來的SNP申請注冊外，也向公眾免費(fèi)提供對SNP的查詢。(2) hGBASE(hgbase.interactiva.de):該網(wǎng)站建在德國，收集基因內(nèi)SNP，研究者可通過檢測出的序列查詢SNP。(3) mIT SNP數(shù)據(jù)庫(www-genome.wi.mit.edu/SNP/human/index.html):該網(wǎng)站是由美國麻省理工學(xué)院建立的。它包括數(shù)千條已經(jīng)定位的SNP，可以通過指定染色體的某一區(qū)域查詢SNP。
其它的SNP站點(diǎn)還有：華盛頓大學(xué)，網(wǎng)址是：ibc.wustl.edu/SNP;CHLC，網(wǎng)址是：chlc.org/cgap/nature-genetics-snps.html;美國人類基因組研究所，網(wǎng)址是：nhgri.nih.gov/About- nHGRI/Der/variat.htm。
SNP 的優(yōu)點(diǎn)及其應(yīng)用 由于SNP在任一特定位點(diǎn)上只有2個(gè)等位基因，因此，與簡單序列長度多態(tài)性(SSLP)相比，其所涵蓋的信息量很有限，似乎很難滿足疾病易感基因精確定位的要求。但這個(gè)不足可通過加大分布密度來彌補(bǔ)，而且，這個(gè)目標(biāo)并不是難以實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)橥暾腟NP圖譜完成之后，可以提供遠(yuǎn)高于此要求的密度。有研究認(rèn)為，1個(gè)二核苷酸重復(fù)多態(tài)性標(biāo)記的信息量大約是SNP的2.25～2.5倍，也就是說，1個(gè)有900～1000個(gè)均勻分布的SNP的圖譜在進(jìn)行基因組掃描時(shí)，其所能提供的信息量就足以和目前最常用的有400個(gè)標(biāo)記位點(diǎn)的多態(tài)性圖譜的信息量相當(dāng)［6］。所用SNP數(shù)量雖多，但因檢測速度快，故它將能最終取代SSLP，用于復(fù)雜性狀的多基因遺傳病研究。
人類的遺傳連鎖圖譜至今已發(fā)展到了第三代。第一代是限制性酶切片段長度多態(tài)性(RFLP)圖譜，第二代是微衛(wèi)星標(biāo)記圖譜，第三代圖譜就是SNP圖譜。
SNP用作遺傳標(biāo)記具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1) SNP在人群中是二等位基因性的，在任何人群中其等位基因頻率都可估計(jì)出來。(2)它在基因組中的分布較微衛(wèi)星標(biāo)記廣泛得多。(3)與串聯(lián)重復(fù)的微衛(wèi)星位點(diǎn)相比，SNP是高度穩(wěn)定的，尤其是處于編碼區(qū)的SNP(cSNP)，而前者的高突變率容易引起對人群的遺傳分析出現(xiàn)困難。(4)部分位于基因內(nèi)部的SNP可能會(huì)直接影響產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或基因表達(dá)水平，因此，它們本身可能就是疾病遺傳機(jī)制的候選改變位點(diǎn)。(5)易于進(jìn)行自動(dòng)化分析，縮短了研究時(shí)間。
由于SNP具有以上優(yōu)點(diǎn)，所以其應(yīng)用范圍較微衛(wèi)星標(biāo)記更加寬廣，它對群體遺傳學(xué)、制藥業(yè)、法醫(yī)學(xué)、癌癥及遺傳性疾病甚至進(jìn)化的研究都將產(chǎn)生不可估量的影響。
預(yù)計(jì)今后SNP將在下列領(lǐng)域發(fā)揮重要作用：(1)進(jìn)行簡單和復(fù)雜疾病的遺傳連鎖分析(linkage analysis)及關(guān)聯(lián)分析(association analysis)，用于疾病易感基因定位；而且其定位的精度將比微衛(wèi)星標(biāo)記精細(xì)得多，可直接用于指導(dǎo)易感基因克隆。(2)在“藥物基因組學(xué)”(pharmacogenomics)研究中，可通過檢測SNP的遺傳多態(tài)性標(biāo)記揭示人群中不同個(gè)體對不同藥物的敏感性差異的根本原因。(3)也可用于法醫(yī)研究的罪犯身份的鑒別、親子鑒定等，此外在器官移植中供體和受體間的配對選擇及物種進(jìn)化的研究中都將具有重要意義。
為了有效地利用連鎖不平衡的效力，一個(gè)覆蓋全基因組的數(shù)量至少為10萬個(gè)SNP的圖譜將是有效發(fā)揮其作用的前提。有人甚至認(rèn)為，1個(gè)具有50萬個(gè)SNP的圖譜是不可缺少的［17］。但是，目前距此目標(biāo)還相差甚遠(yuǎn)。
總之，SNP研究將是二十一世紀(jì)生命科學(xué)的熱點(diǎn)。它與人類基因組計(jì)劃一起，必將對人類的生產(chǎn)和生活產(chǎn)生不可估量的影響。
參考文獻(xiàn)
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5，Cho RJ，Mindrinos M，Richards DR，et al.Genome-wide mapping with biallelic markers in Arabidopsis thaliana.Nature Genetics，1999，23:203-207
一、在生物學(xué)教育中滲透人文精神的必要性
自然科學(xué)的發(fā)展在現(xiàn)代社會(huì)中知識(shí)量之多，信息量之大，知識(shí)代謝頻率之快均達(dá)到了前所未有的程度。從而20世紀(jì)后期起，生命科學(xué)更是顯出了強(qiáng)勁 的發(fā)展勢頭，“克隆 ”、“轉(zhuǎn)基因”、“人類基因組計(jì)劃”等令人矚目的成就緊緊抓住了大眾。教師、學(xué)生和家長對科學(xué)知識(shí)的關(guān)注程度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其他方面。可以說，當(dāng)前的學(xué)生擁有比以往任何年代的學(xué)生都多得多的知識(shí)和信息，但伴隨而來的卻是道德水平普遍下降、社會(huì)責(zé)任感差、精神無所皈依，各種惡習(xí)陋習(xí)屢見不鮮。這些問題的產(chǎn)生，究其原因與人文精神的滑坡，在傳播學(xué)生科學(xué)和技能的同時(shí)，往往忽視人的精神發(fā)展和精神需求，忽視了科學(xué)技術(shù)的研究和應(yīng)用的方向性問題。如何解決這些問題呢？在學(xué)科教育中進(jìn)行人文精神的滲透是一條有效的途徑。學(xué)科學(xué)習(xí)是學(xué)生學(xué)習(xí)的主渠道，他們很多時(shí)間都花在各門學(xué)科學(xué)習(xí)中，生命科學(xué)又與學(xué)生自身有著密切的聯(lián)系，將人文精神的培養(yǎng)滲透至生物學(xué)教育中將會(huì)收到良好的效果。
二、在生物學(xué)教育中滲透人文精神的途徑
1.教師以身作則，幫助學(xué)生樹立“以人為本”的觀念
所謂人文精神，是指人的生命存在和人的尊嚴(yán)、價(jià)值、意義的理解和掌握，以及對價(jià)值理想或終極理想的執(zhí)著追求的總和。它不僅是道德價(jià)值本身，而且是人之所以為人的權(quán)利和責(zé)任，可見人文精神強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)人的主體地位，尊重人的自由和尊嚴(yán)。因此教師首先必須樹立“以人為本”的教育理念，充分研究學(xué)生身心發(fā)展的特點(diǎn)及相應(yīng)的教學(xué)規(guī)律，充分關(guān)注學(xué)生的心理體驗(yàn)，突出每位學(xué)生的主體地位，這樣可讓學(xué)生的享受被人尊重的快樂的同時(shí)理解別人的重要性和懂得如何尊重別人。另外，教師的言行舉止極易成為學(xué)生效仿的目標(biāo)，因此教師還必須重視自身的思想修養(yǎng)、道德情操、人格魅力、精神風(fēng)貌、治學(xué)態(tài)度、心理素質(zhì)和人際交往等各方面。如果每次實(shí)驗(yàn)中，教師對作為實(shí)驗(yàn)材料的動(dòng)物的肢體除了必要的處理外從不恣意破壞，對多余的實(shí)驗(yàn)材料（動(dòng)物）在實(shí)驗(yàn)后從不草草處死了事，而是讓他們回歸自然，教師這些細(xì)小的舉動(dòng)潛移默化的教育效果將遠(yuǎn)勝于幾節(jié)課的說教。只有當(dāng)教師具有深厚的人文素質(zhì)時(shí)，才有可能讓學(xué)生在言傳身教耳-濡目染中樹立“以人為本”的觀念，只有當(dāng)學(xué)生樹立了“以人為本”的觀念后，才有可能把學(xué)生培養(yǎng)成真正的人、完整的人。
2.展現(xiàn)生物學(xué)中蘊(yùn)含的美學(xué)價(jià)值，對學(xué)生進(jìn)行美育
生物界物種繁多、形態(tài)各異、色彩斑斕，蘊(yùn)涵著豐富的美學(xué)價(jià)值，在生物學(xué)教育中，讓學(xué)生發(fā)現(xiàn)美、欣賞美、創(chuàng)造美，以美激情，以美求真 ，是培養(yǎng)學(xué)生人文精神的最為有效的途徑之一。在教學(xué)過程中，我們可結(jié)合教學(xué)內(nèi)容為學(xué)生展示一幅幅美麗的圖畫。如講到人體內(nèi)環(huán)境的自穩(wěn)態(tài)時(shí)，將各系統(tǒng)的功能聯(lián)系起來：呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)吸收氧氣、營養(yǎng)，排泄系統(tǒng)排出代謝廢物，循環(huán)系統(tǒng)承擔(dān)運(yùn)輸職責(zé)，神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)統(tǒng)一管理，讓學(xué)生體會(huì)到整個(gè)生命活動(dòng)中的和諧美、統(tǒng)一美和有序美。
3.結(jié)合前沿生命科學(xué)成就，讓學(xué)生理解科學(xué)技術(shù)的中性特征
近些年，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展給整個(gè)地球與人類帶來了巨大而深刻的變化，科學(xué)技術(shù)作為第一生產(chǎn)力，極大地促進(jìn)了人類物質(zhì)文明和精神文明的提高，引起了人們的生活方式、思維方式的變化，促進(jìn)了社會(huì)的變革。因此人們在提高科學(xué)技術(shù)時(shí)總會(huì)不由自主地想到它對人類的貢獻(xiàn)而忽視它的負(fù)面作用。近年來，學(xué)生通過網(wǎng)絡(luò)、電視、報(bào)刊等媒體對克隆、轉(zhuǎn)基因、人類基因組計(jì)劃等生命科學(xué)成就已有所了解，此時(shí)教師應(yīng)借機(jī)引導(dǎo)學(xué)生認(rèn)識(shí)科學(xué)技術(shù)的性質(zhì)。讓學(xué)生知道克隆技術(shù)可以克隆人的組織和器官用于救死扶傷，也可以通過人工繁殖挽救瀕危野生動(dòng)物，但同時(shí)也可能破壞人倫，甚至克隆出戰(zhàn)爭狂人，擾亂天下。人類基因組計(jì)劃能使人類對自己的遺傳信息了如指掌，為多種遺傳性疾病和危害人類的惡性腫瘤、心血管疾病等的預(yù)測、預(yù)防、早診斷和治療提供技術(shù)支撐，但同時(shí)也可能為種族主義者提供種族歧視的借口。使學(xué)生明白“科學(xué)技術(shù)是一把雙刃劍”，它本身是中性的，無所謂有益和有害，在新世紀(jì)的發(fā)展中，它是負(fù)責(zé)推進(jìn)的漿，人文精神是掌握方向的舵，科學(xué)技術(shù)究竟發(fā)揮正面還是負(fù)面作用，主要取決于人，讓學(xué)生學(xué)會(huì)對科技成果的正確選擇、舍取和使用。
4.以境生情，培養(yǎng)學(xué)生的社會(huì)責(zé)任感
進(jìn)行生態(tài)學(xué)部分的學(xué)習(xí)時(shí)，教師應(yīng)不失時(shí)機(jī)地滲透一些觸目驚心的危機(jī)；由于過去的二三百年里，人類向大自然過度索取而較少考慮發(fā)展的可持續(xù)性，致使全球生態(tài)環(huán)境迅速惡化，淡水資源嚴(yán)重不足，森林覆蓋面積銳減，土地日益沙漠化，物種多樣性不斷減少，溫室效應(yīng)日益嚴(yán)重，自然災(zāi)害頻頻發(fā)生。從人和自然唇齒相依的角度，以嚴(yán)肅的態(tài)度幫助學(xué)生學(xué)會(huì)關(guān)心人類賴以生存的環(huán)境，學(xué)會(huì)關(guān)心人類，樹立強(qiáng)烈的社會(huì)責(zé)任感。
“600億‘中國精準(zhǔn)醫(yī)療’計(jì)劃消息不實(shí)。”近日，《財(cái)經(jīng)國家周刊》記者向科技部社會(huì)發(fā)展科技司生物醫(yī)藥處張兆豐處長求證得知。
根據(jù)學(xué)界觀點(diǎn)，所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”，是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，精確找到疾病原因和治療靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)診療的目的。
今年年初，美國總統(tǒng)奧巴馬推出“精確醫(yī)學(xué)”大型醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃，旨在攻克癌癥等疾病難題，并將從2016年財(cái)年為該計(jì)劃投入2.15億美元。一時(shí)間，精準(zhǔn)醫(yī)療備受關(guān)注。隨后，北京天壇醫(yī)院副院長王擁軍在一次學(xué)術(shù)會(huì)議上透露，中國精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃將在2015下半年或明年啟動(dòng)，科技部決定在2030年前投入600億元。此言一出，立刻引爆輿論圈。
消息雖不實(shí)，但我國未來是否會(huì)制定適合國情的“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃還有待觀望。
“國家層面正在討論我國的精準(zhǔn)醫(yī)療該怎么開展，但還處于務(wù)虛的階段。” 中國工程院院士、博奧生物集團(tuán)有限公司總裁程京告訴記者，目前需要弄清楚美國推出這一重大計(jì)劃卻只投入?yún)^(qū)區(qū)2.15億美元的動(dòng)因，我們應(yīng)該要有自己的思考，不能盲目跟從。
全國腫瘤登記中心近日的2015年統(tǒng)計(jì)年報(bào)顯示，過去十年，我國癌癥發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢，每分鐘就有6.4個(gè)癌癥病例出現(xiàn)，其中超過60%-80%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期。
4月10日，國家衛(wèi)計(jì)委公布首批腫瘤基因測序臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位。在業(yè)內(nèi)人士看來，這表明政府推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的決心。
據(jù)了解，目前國內(nèi)對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究主要集中在兩個(gè)方面。第一是建立在大數(shù)據(jù)和全面醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的臨床流行病學(xué)研究。例如，建立健康人體和疾病群體的數(shù)據(jù)庫，通過大數(shù)據(jù)的集成分析，得出致病因素。第二是關(guān)于物理學(xué)、信息科學(xué)、醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)用技術(shù)的研究。
“產(chǎn)學(xué)研一體化對于疾病防控意義重大。”中國工程院院士、北京同仁醫(yī)院院長韓德民表示。
程京也認(rèn)為，現(xiàn)在國家推行圍繞“精準(zhǔn)醫(yī)療”的一系列計(jì)劃，發(fā)展相關(guān)產(chǎn)業(yè)至關(guān)重要。美國的人類基因組計(jì)劃就催生了巨大的工業(yè)。如果將來我們的“精準(zhǔn)醫(yī)療”就是簡單地購買國外儀器和試劑來照做，那么當(dāng)人家的工業(yè)再上一個(gè)臺(tái)階時(shí)，我們將一無所獲。
1了解題目要求。明確題目要求是設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟還是對實(shí)驗(yàn)作出改進(jìn)？要不要對過程、現(xiàn)象作出分析？要不要預(yù)期實(shí)驗(yàn)的結(jié)論？
2明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮驮怼＿@是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康模煌膶?shí)驗(yàn)原理，進(jìn)行設(shè)計(jì)的思路是不同的。
3確定實(shí)驗(yàn)思路。確定實(shí)驗(yàn)因子是什么？怎樣設(shè)計(jì)對照？等等。
4設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟。要注意充分利用題目的條件，如果給出了實(shí)驗(yàn)的材料及試劑，那么要注意所給的材料與試劑要充分利用，一般情況下，如果沒有特別的說明不能用題目條件中沒有的材料與試劑；如果題目中給出的材料沒有用上，那得考慮實(shí)驗(yàn)步驟中是否還有考慮不周之處。
5檢查。看看思路是否合理嚴(yán)密，試劑材料是否多用或少用，表達(dá)是否準(zhǔn)確。
二、怎樣解答材料分析題
高考中的材料分析題提供的材料一般是比較新穎的，通常我們平時(shí)不會(huì)做到。有的同學(xué)一見到材料是新的，沒見過，加上材料內(nèi)容多，就會(huì)發(fā)憷。其實(shí)，這類題一般是高起點(diǎn)，低落點(diǎn)。解題時(shí)注意：
1通讀題目，了解題目的大致內(nèi)容。
2帶著題目提出的問題要求仔細(xì)閱讀題目，找出與問題相關(guān)的敘述。
3盡量把材料中的新內(nèi)容與已學(xué)過的知識(shí)聯(lián)系起來，許多答案往往是落腳課本知識(shí)上的。如2000年高考廣東卷關(guān)于人類基因組計(jì)劃問題，第（1）問“測定人類的24條染色體的基因和堿基序列，試指出是哪24條染色體？為什么不是測定23條染色體？”實(shí)際上考查的是有關(guān)常染色體和性染色體的知識(shí)。
4注意從材料中獲取新的信息。第（3）問“你認(rèn)為完成人類基因組計(jì)劃有什么意義？”答案的4點(diǎn)，都可以在材料中找到依據(jù)。
三、怎樣解答開放性試題
開放性試題的出現(xiàn)是高考改革的一個(gè)方向。開放性試題一般表現(xiàn)為題目條件的開放和試題答案的開放。
但不管怎么開放，題目總會(huì)有一定的限制，所以解題時(shí)首先要注意題目的限制條件是什么。如2000年理科綜合卷中，“寫出三種與光合作用有關(guān)的礦質(zhì)元素的元素符號及它們在光合作用中的作用”，限制條件有兩個(gè)，一是與光合作用相關(guān)，二是必須是礦質(zhì)元素。至于是哪三種？就是開放的了。驗(yàn)證鈣在血液凝固中的作用一題，試題提供的實(shí)驗(yàn)材料及原理都是限制條件，要求考生必須依據(jù)題目的實(shí)驗(yàn)原理以及實(shí)驗(yàn)材料來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。
其次，要從題目提供的條件尋找解答的思路和線索。如與光合作用相關(guān)的礦質(zhì)元素，可首先考慮有哪些是礦質(zhì)元素，然后從中篩選出與光合作用相關(guān)的。
第三，要注意答題的邏輯性和條件性。最好把不同層次的內(nèi)容分別列成不同的小點(diǎn)，以清晰地展示自己的思路。
四、怎樣解答坐標(biāo)曲線題
坐標(biāo)曲線題通常有三種類型：一是對曲線表達(dá)的生物學(xué)含義的表述；二是對曲線表達(dá)含義的解釋；三是對曲線所能夠說明的問題進(jìn)行表達(dá)。
第一種類型：注意橫坐標(biāo)與縱坐標(biāo)的內(nèi)容，然后根據(jù)曲線的特征進(jìn)行表達(dá)。這是最基本的類型。
第二種類型：在理解曲線含義的基礎(chǔ)上，對曲線變化的原因作出解釋。要注意把落腳點(diǎn)放在課本的知識(shí)原理上。
第三種類型：要注意盡量把所要說明的問題說完整。如生長素濃度對根、莖、芽的影響的三條曲線，既說明生長素濃度對植物器官作用的共同特點(diǎn)，也說明它們的區(qū)別。
五、怎樣盡量減少在表達(dá)上的失分
1生物學(xué)的專用術(shù)語要使用準(zhǔn)確。
2盡量用課本術(shù)語進(jìn)行表述。對說明性的表達(dá)，常常可以落腳到課本上的結(jié)論性敘述上。比如，根對水分和礦質(zhì)離子的吸收是兩個(gè)相對獨(dú)立的過程；細(xì)胞是一個(gè)統(tǒng)一的整體；生態(tài)系統(tǒng)具有一定的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力等；調(diào)整生態(tài)系統(tǒng)的能量流動(dòng)方向，使能量流向?qū)θ祟愖钣幸娴牟糠郑坏鹊取?/p>
關(guān)鍵詞：split read； 映射； 高通量測序； 生物信息學(xué)
中圖分類號：TP391 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號：2095-2163（2013）06-0030-03
0引言
人類基因組計(jì)劃的完成為人類基因組的研究提供了一套參考基因組序列，大大地簡化了人類個(gè)體基因組的序列研究，因?yàn)椴煌祟悅€(gè)體基因組序列之間有著極高的相似性，現(xiàn)在的研究主要專注于個(gè)體基因組序列與參考基因組序列的差異，這大大地簡化了研究的過程。而高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展，則為人類基因組研究提供了有力數(shù)據(jù)支持。為了利用高通量測序數(shù)據(jù)，需要將上億的測序短序列（read）映射到參考基因組序列上，這些read當(dāng)中大部分可以以連續(xù)序列的形式被映射，但是仍有一部分read由于個(gè)體基因組序列與參考基因組序列的差異，會(huì)在映射中包含一段空位，這樣的read稱為split read，其映射相比于第一類read是更為困難的。Split read的映射往往可以顯示個(gè)體基因組中變異區(qū)域的序列信息，對研究更快速、準(zhǔn)確的split read映射方法有著重要的意義。
1基本概念
1.1高通量測序數(shù)據(jù)
高通量測序是一種測序DNA序列的技術(shù)。在測序過程中，將完整的樣本DNA序列打碎，從中篩選出滿足特定長度（通常為數(shù)百bp）的片段，然后在每個(gè)片段的一端或兩端各讀取一段長度為數(shù)十至數(shù)百bp的序列。這些讀取出的序列長度通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于被測樣本DNA序列的長度，但是高通量測序技術(shù)可以同時(shí)讀取大量這樣的短序列，使得短序列總長度達(dá)到樣本DNA長度的數(shù)倍至數(shù)十倍，從而使獲得樣本DNA序列成為可能。
1.2Read與split read
在高通量測序中，從打碎的DN段上讀取出來的短序列稱為read。Read是被測DNA序列的一個(gè)短片段，單個(gè)的read序列長度遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于被測DNA序列的長度，但是通過將大量read映射到參考基因組序列的方式，就可以獲得被測DNA的序列內(nèi)容，如圖1所示。測序時(shí)所讀取的read是一段連續(xù)的序列，但是由于DNA結(jié)構(gòu)變異的存在，一些read在映射結(jié)果中不再保持連續(xù)的形式，而是包含了空位，這樣的read稱為split read。
1.3雙末端測序
在高通量測序過程中，從打碎的DN段的兩端讀取序列的方法稱為雙末端測序。雙末端測序中獲得的讀取自同一片段的一對read稱為一個(gè)read pair。理論上，如果被測DNA序列與參考基因組序列完全相同，read pair被映射到參考基因組之后，其中的兩個(gè)read之間的距離與被測時(shí)DN段的長度應(yīng)當(dāng)是相同的。但是由于被測DNA與參考基因組序列存在差異，特別是由于結(jié)構(gòu)變異的存在，read pair映射后其一對read之間的距離會(huì)與被測的DN段長度產(chǎn)生明顯的差異。
2Deletion對附近read 與read pair映射所造成的影響Deletion是一種常見的結(jié)構(gòu)變異形式，表現(xiàn)為被測DNA序列相比參考基因組序列缺失了部分序列。由于這種變異的存在，其附近的read與read pair在映射過程中會(huì)發(fā)生異常，如圖2所示。從圖2中可以看出，由于deletion的存在（黑色短線段），跨過deletion的read pair（左）在映射后兩個(gè)read之間的距離要長于被測時(shí)兩個(gè)read之間的距離，這個(gè)距離的差異恰好是deletion的長度。而跨過deletion邊界的read（右）在映射時(shí)則會(huì)包含與deletion長度相同的一段空位，形成split read。
3利用read pair映射分析指導(dǎo)split read映射的方法目前的read映射方法出于運(yùn)行效率的考慮，都會(huì)限制映射結(jié)果中所允許的空位數(shù)量與長度[1-3]。有一些利用雙末端測序數(shù)據(jù)特性而特別為split read映射所設(shè)計(jì)的映射方法，利用read pair中一個(gè)映射較好的read作為基點(diǎn)，在臨近的一段區(qū)間為另一個(gè)映射效果不好或者無法連續(xù)映射的read進(jìn)行允許較多空位的映射[4]。這樣的方法存在著映射效果與搜索空間相關(guān)，映射難度大，效率低等問題，如圖3所示。
為了改進(jìn)這些不足，本文提出一種利用deletion附近的read pair的映射結(jié)果來指導(dǎo)split read映射的方法。從圖2中可以看出，受到deletion影響的read pair，雖然其一對read之間的映射距離發(fā)生了異常，但兩個(gè)read的映射位置距離deletion的邊界并不遠(yuǎn)。通過將這樣存在映射異常的read pair按照映射位置與每對read之間的距離進(jìn)行聚類，可以大致獲得deletion邊界的位置。由于split read的映射實(shí)際上只需要deletion邊界處的一小段序列，而與deletion序列本身無關(guān)，因此可以每個(gè)聚類結(jié)果中的兩處deletion邊界位置為基點(diǎn)，各選擇一段固定長度的序列作為參考序列進(jìn)行split read映射，選擇序列的長度只要確保可以包含deletion的分界點(diǎn)即可（圖4上半部分）。通過這樣的方式，split read的映射將不再與deletion本身的長度相關(guān)，因?yàn)閰⑴csplit read映射的參考序列只是deletion邊界處固定長度的兩段序列的組合，其選取與deletion本身的長度無關(guān)。
接下來，需要將每個(gè)聚類結(jié)果附近映射效果較差或無法映射的read提取出來，這些read可能是受到了每個(gè)聚類結(jié)果所對應(yīng)的deletion的影響而無法實(shí)現(xiàn)良好的映射，因其是候選的split read。將這些read向組合的參考序列映射需要一種序列映射算法，本文提出一種Needleman-Wunsh算法[5， 6]的變種算法來完成split read映射。變種算法同樣是一種動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法，其遞歸表達(dá)式為：
其中：
db是由兩段參考基因組序列組成的橫向序列，段序列的長度分別為m1和m2。qr是由read序列構(gòu)成的縱向序列，長度為l。M（i，j）是當(dāng)qr[i]和db[j]對齊時(shí)單元（i，j）的打分；Iqr（i，j）是qr[i]和一個(gè)空位對齊時(shí)單元（i，j）的打分；Idb（i，j）是db[j]和一個(gè)空位對齊時(shí)單元（i，j）的打分。gapopen是開始一段新空位的罰分；gapext是擴(kuò)展一個(gè)空位的罰分。w（a，b）是一個(gè)打分函數(shù)，當(dāng)a和b相同時(shí)打正分，反之打負(fù)分。jumpqr是matrix2中額外計(jì)算的罰分，是從matrix2中單元向matrix1中單元進(jìn)行跳躍的罰分。jmax是matrix2中單元跳躍目標(biāo)單元的橫坐標(biāo)，對于matrix2中的單元（i，j）來說，其跳躍的目標(biāo)單元坐標(biāo)為（i-1，jmax）。
變種算法與原算法的最大區(qū)別在于，序列比對的打分矩陣被劃分為了兩個(gè)部分，分別對應(yīng)著deletion兩個(gè)邊界附近所選擇出的參考序列（圖4下半部分中Part 1與Part 2）。在第一部分中，全部的比對分?jǐn)?shù)計(jì)算與原算法相同，在第二部分中，為每個(gè)單元計(jì)算分值時(shí)會(huì)多考慮一項(xiàng)，即來源于第一部分矩陣上一行中具有最高分值的單元（圖4下半部分中NW-MAX單元）的打分。這個(gè)分值的計(jì)算相當(dāng)于將第一部分矩陣中的部分序列比對結(jié)果與第二部分矩陣中的部分序列比對結(jié)果相連接，相連接的兩個(gè)單元所在的位置就是這個(gè)映射所對應(yīng)的一段連續(xù)空位的邊界點(diǎn)。變種算法對于這種連接給出一個(gè)固定的罰分，這個(gè)罰分與兩個(gè)單元的橫向距離無關(guān)。在原算法中，這樣的單元之間的“跳躍”是不允許的，相同的映射在原算法中需要依靠相鄰單元的連續(xù)計(jì)算來完成（圖4下半部分中虛線箭頭所示），由于原算法中引入空位 需要罰分，因此split read的映射結(jié)果的最終分值將會(huì)受到引入的空位數(shù)量的影響，引入的空位越多，分值越低。這可能導(dǎo)致split read的映射結(jié)果由于引入的空位過多而導(dǎo)致分值過低，最終被舍棄。
4實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
本文將所提出的算法進(jìn)行程序?qū)崿F(xiàn)，稱為PRISM。通過將人類基因組中deletion注釋加入到參考基因組1號染色體序列中的方式構(gòu)造了一條模擬基因組序列，并使用模擬測序軟件[7]對該模擬基因組序列進(jìn)行模擬測序生成一套模擬數(shù)據(jù)集。在該模擬數(shù)據(jù)集上，本文將所提出的split read映射方法與一種已有的方法Pindel進(jìn)行了比較。首先是運(yùn)行速度上的比較，結(jié)果如表1所示。由于在取得候選split read時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)不同，兩種方法作為輸入的read數(shù)量不同，但是從結(jié)果上可以看出，PRISM的輸入規(guī)模略高于Pindel，而運(yùn)行時(shí)間卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于Pindel，這證實(shí)了PRISM利用read pair分析結(jié)果來指導(dǎo)split read映射的方法可以大幅地提高split read映射的效率。第二項(xiàng)比較是split read映射效果的比較，具體結(jié)果如圖5所示，可以看出PRISM在正確映射split read的能力上也要優(yōu)于Pindel。
5結(jié)束語
本文提出了一種新的split read映射方法，這種方法利用split read附近的read pair映射結(jié)果分析來指導(dǎo)split read的映射，以達(dá)到縮小映射過程中搜索空間，提高映射效率與準(zhǔn)確性的目的。在模擬數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)中，通過與已有的方法進(jìn)行對比，證實(shí)了本文所提出的方法在運(yùn)行效率、與split read映射結(jié)果上都具有優(yōu)勢。
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在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類基因組計(jì)劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀遺傳學(xué)在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。
表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門學(xué)科[2]。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3]，任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病，包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。
1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類疾病
1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域，在人類基因組中有近5萬個(gè)CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7]，在SLE病人的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。
1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病
組蛋白的修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般來說，組蛋白乙酰化標(biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙酰化或去乙酰化表明處于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙酰化修飾需要乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。
1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病
染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變，可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑，影響基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)[10]。
1.4 X染色體失活相關(guān)疾病
哺乳動(dòng)物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體，最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控，Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對稱失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因[12]。
1.5 基因組印記相關(guān)疾病
基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá)，另一個(gè)因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素，如食物中的葉酸也會(huì)破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異常可導(dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。
1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病
功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，P53基因可通過調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí)，短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。
2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)
對多基因復(fù)雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會(huì)發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，人類疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。
環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個(gè)人對環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測上述因素肯定會(huì)在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長時(shí)間中錯(cuò)誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進(jìn)入老年后才發(fā)生。由此可見，如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀遺傳改變的關(guān)系對于預(yù)防和治療人類疾病都有著重要的意義。
3 表觀遺傳學(xué)藥物
人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學(xué)的改變，表觀遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進(jìn)行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實(shí)，但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來了希望。
3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化組蛋白的積聚，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨(dú)用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，同時(shí)還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。
3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機(jī)理是在體內(nèi)通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復(fù)制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強(qiáng)的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
3.3 聯(lián)合治療
DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀修飾治療后的細(xì)胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當(dāng)包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個(gè)方面，同時(shí)運(yùn)用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進(jìn)行治療對人類疾病意義重大。
3.4 其他方法
人胚胎干細(xì)胞保留有正常基因印記，這些干細(xì)胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點(diǎn)，就有可能激活這個(gè)正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進(jìn)行基因治療。有報(bào)道[21]運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
4 結(jié) 語
從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識(shí)。人類表觀基因組計(jì)劃(human epigenome proiect，HEP)已經(jīng)于2003年開始實(shí)施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(diǎn)(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項(xiàng)計(jì)劃可以進(jìn)一步加深研究者對于人類基因組的認(rèn)識(shí)，為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖[1]。但是，表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系，人類對表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀遺傳學(xué)機(jī)制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。
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