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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇免疫抑制劑，希望這些內容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
【關鍵詞】免疫抑制劑；臨床應用；評價
免疫抑制劑是通過作用于機體的免疫系統功能，影響核酸及蛋白質合成或直接抑制淋巴細胞的一種制劑，大多數免疫抑制劑缺乏選擇性和特異性，主要表現為抑制細胞免疫、體液免疫雙重作用，還有除了抑制病理免疫反應外也影響正常的免疫功能[1]。隨著科學技術的發(fā)展，免疫抑制劑的種類日趨增多，因其復雜的作用機制，臨床上對于免疫抑制劑的應用缺乏統一的規(guī)范化標準，本文就相關資料分析，結合本院的部分病例探討免疫抑制劑的臨床應用，具體如下：
1免疫抑制劑的種類
免疫抑制劑在藥理上被劃分為8類，即中短效的糖皮質激素如潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍等，烷化劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥，抗代謝藥：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：羥基脲、青霉胺、來氟米特，植物藥：主要有雷公藤多苷、白芍總苷，鈣神經氨基酶抑制劑：環(huán)孢菌素、霉酚酸酯（驍悉、MMF）；雷帕霉素靶分子抑制劑：西羅莫司、他克莫司、胍立莫司。我院免疫抑制劑使用情況占據前四位的分別為甲潑尼松龍、驍悉、環(huán)孢菌素、他克莫司[2]。
2免疫抑制劑各類藥物的作用機制
免疫抑制劑各類藥物的主要作用為免疫抑制作用、抗炎作用，主要作用機制為：抑制細胞免疫和體液免疫，缺乏特異性和選擇性；諸如糖皮質激素類，部分免疫抑制劑能非特異性抗炎，抑制免疫炎癥反應；作用于正處于增殖狀態(tài)的免疫細胞效果較為顯著，而非增殖狀態(tài)下的細胞作用欠佳，對于初次免疫應答抑制較為有效；引起不能有效誘導抗原的免疫耐受性，不能根除僅能緩解癥狀；如激素、環(huán)孢素等藥物不良反應較多，對機體各個重要臟器均造成不同程度的損傷。
3免疫抑制劑的臨床應用評價
3.1糖皮質激素因其強大的抗炎及免疫抑制作用，能快速緩解癥狀，但是存在停藥復發(fā)及長期用藥過程中的諸多不良反應，諸如向心性肥胖、浮腫、滿月臉、消化性潰瘍、骨質疏松、座瘡、感染及視神經損害等。相關報道激素聯合其他免疫抑制劑如細胞毒性藥物環(huán)磷酰胺，能有效增加療效，減少激素用量減輕諸多副作用。
3.2烷化劑烷化劑常聯合其他藥物應用，臨床多于糖皮質激素合用達到較佳的療效，亦可替代抗代謝藥物，避免其對肝臟的損害。因其細胞毒性作用，在妊娠哺乳期婦女及放化療患者中禁止應用，患者合并有肝腎功能不全、感染、骨髓抑制等情況時慎用，定期監(jiān)測病情變化，注意肝腎功能及血象情況。
3.3植物藥雷公藤多苷等，對于炎性變應性自身免疫性疾病有強而有效的作用，效果痛糖皮質激素相當，但是無激素相關副作用，適用于糖皮質激素耐藥及禁忌患者應用；聯合激素應用能提高療效，并降低激素用量。其主要不良反應有生殖系統功能障礙，因此對于未婚未育患者應慎用。
3.4鈣神經氨基酶抑制劑環(huán)孢素，其主要的毒性反應是腎臟毒性，表現為腎臟組織彌漫性、條紋性間質纖維化。其毒性反應與藥物濃度密切相關，因此臨床應用環(huán)孢素應嚴密監(jiān)測體內血藥濃度，避免其毒性反應的產生。諸多研究表明，鈣拮抗劑能延降低環(huán)孢素的腎臟毒性作用，延緩腎臟病變。霉酚酸酯，能顯著抑制淋巴細胞增生，有強大的免疫抑制作用，聯合環(huán)孢素及糖皮質激素類應用，對器官移植后排斥反應的防治效果顯著。
3.5雷帕霉素靶分子抑制劑主要有西羅莫司、他克莫司、胍立莫司，聯合環(huán)孢素、糖皮質激素應用，較環(huán)孢素、糖皮質激素單獨應用明顯降低器官移植后排斥反應，療效顯著。其中他克莫司，因其免疫抑制效果較高，且排斥率較低，感染率較低，不良反應較少，有可能作為器官移植術后的首選用藥[3]。
免疫抑制劑在臨床上作用，越來越凸顯，但是因其作用機制復雜、諸多副作用、部分費用較高等相關問題，臨床存在不合理、不規(guī)范應用，影響療效。隨著免疫學、循證醫(yī)學等相關學科的發(fā)展，對于免疫抑制劑的研發(fā)會逐漸增多，更強的免疫抑制作用、更低的不良反應的新一代免疫抑制劑會出現，臨床掌握免疫抑制劑的合理應用，能充分發(fā)揮其療效，減少甚至避免相關不良發(fā)應的發(fā)生，更好的解決臨床上的難題。
參考文獻
[1]張愛琴，魏國義.免疫抑制劑用于器官移植排斥反應的臨床應用評價[J].中國藥房，2008，（02）：140-142.
【關鍵詞】：血漿置換；血栓性血小板減少性紫癜；護理
血栓性血小板減少性紫癜臨床上以血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經系統癥狀、腎臟損害和發(fā)熱為主征，稱之為五聯征[1]。我科從2007年1月至2011年2月對11例TTP急性期患者行了血漿置換聯合激素等治療，現將護理體會報道如下。
1臨床資料與治療
1.1臨床資料11例患者均符合張之南主編的關于TTP的診斷標準[2]。男3例，女8例，病程為3天～9個月，1例妊娠期并發(fā)TTP，1例因腹瀉而誘發(fā)，4例昏迷前有上呼吸道感染史。
1.2治療對11例患者均采用CS-3000Plus血細胞分離機行血漿置換治療，每天或隔天1次，并用ACD-A抗凝劑抗凝。補充新鮮冰凍血漿（FFP）約1000ml，直至血小板計數升至100X以上。
2結果
11例患者中，7列對血漿置換治療敏感。1例因經濟原因行了兩次PE治療后自動出院。2例患者血漿置換治療效果欠佳，分別予以6次和8次的血漿置換后，給予大劑量免疫球蛋白沖擊和長春新堿等治療后，有較好的效果。4例過敏反應。1例復發(fā)。
3護理
3.1心理護理血漿置換是一種有創(chuàng)傷性的治療，存在風險，費用又高，易產生緊張、焦慮等不良心理反應。因此行血漿置換前，對家屬及清醒的患者講解疾病的臨床表現、血漿置換的重要性、操作過程、并發(fā)癥及處理以防發(fā)生醫(yī)療糾紛。護士態(tài)度親和，嫻熟的技術，取得其信任。
3.2血漿置換（PE）的護理
3.2.1PE治療前護理患者經談話簽字后，操作護士通常選擇粗直、彈性好，充盈度佳的肘部靜脈或踝部的大隱靜脈，我科均用16G針頭穿刺。對靜脈差的患者行頸靜脈或股靜脈雙腔管留置。根據患者的身高、體重、年齡、紅細胞壓積等情況設定血流速度、置換量，遵守置換液補充原則[3]。
3.2.2PE治療中護里1、嚴格無菌操作，保證有效的循環(huán)通路。2、低血容量反應：PE過程中丟失了大量血漿，如果置換液補充不足，會出現胸悶、心悸、面色蒼白、惡心嘔吐，低血壓甚至休克，立即減慢血漿濾出速度，加快血漿輸入速度或進行補液，觀察意識、生命體征變化。3、血流量不足報警：檢查管路有無扭曲、折疊、滲漏；穿刺針有無堵塞、血腫；穿刺點上方加壓。4、昏迷的患者：頭偏向一側，予心電監(jiān)護、吸氧，密切觀察。5、觀察有無神經系統癥狀，煩躁不安的患者，四肢約束帶固定，松緊適宜，定時更換約束位置，觀察局部血流情況，切不可強行按壓以免引起骨折。
3.2.3PE治療后護理拔針后囑患者按壓穿刺處30分鐘以上直至無滲血，24小時內勿用力提重物，觀察有無不適及過敏反應。雙腔管留置者用0.9%氯化鈉25ml+肝素鈉1支，在雙腔管動脈端封1.1ml，靜脈端封1.2ml。常規(guī)2～3天更換無菌紗布，有滲血及時更換，防止雙腔管脫落。
3.4用藥的觀察與護理
3.4.1血漿過敏反應的預防與護理輸新鮮冰凍血漿前嚴格遵守輸血查對制度。密切觀察有無皮膚瘙癢、蕁麻疹、胸悶、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難甚至休克等過敏反應。嚴重反應時配合醫(yī)生立即搶救，抗過敏等治療。
3.3.2枸櫞酸鈉反應的預防與護理在PE治療過程中ACD-A抗凝劑短時間內大量進入體內，與體內游離鈣結合使血漿鈣濃度下降，表現為：口唇、指趾端麻木，四肢抽搐，等低血鈣現象。
3.3.3糖皮質激素的護理激素轉自dylw.net有助于穩(wěn)定血小板和內皮細胞膜，抑制IgG的產生。因此，采用PE或輸血漿的同時，持續(xù)應用甲基強的松龍直至病情緩解。長期大劑量的服用激素易合并感染、糖尿病、高血壓、消化道出血、低血鈣等不良反應。在沖擊治療同時，服用胃粘膜保護劑，觀察有無腹痛、腹脹、嘔吐、大便顏色等變化。
3.3.4長春新堿的護理長春新堿（VCR）能夠改變血小板膜蛋白受體，阻止vWF多聚體的附著，從而抑制血小板聚集，還具有免疫調節(jié)作用。長春新堿有神經系統毒性反應，表現為感覺異常，肢端麻木，所以用藥期間避免化療藥物外滲，防止便秘，避免進食脹氣食物，避免受冷熱刺激。
4出院指導堅持按醫(yī)囑定時服藥，突然地停藥或減量易引起反跳現象和停藥綜合征。使用激素易引起感染，指導患者注意保暖，避免受涼感冒，不去影院、KTV等公共場所。注意有無皮膚瘀點瘀斑、牙齦滲血，黑便等出血現象，定期門診復查。
5小結
目前PE通過雙盲對照試驗被公認為療效最好的方法，尤以FFP置換更優(yōu)，PE治療有效主要是因為清除了血漿中抗ADAMTS-13抗體和ULvWF多聚體，并提供特發(fā)性或遺傳性TTP所缺乏的ADAMTS-13。對于特發(fā)性TTP需合并應用激素治療，對難治性和復發(fā)性TTP可聯合應用免疫抑制劑[4]。通過對11例患者的病例回顧，護理人員應全面系統的掌握疾病的發(fā)生發(fā)展，掌握PE相關技能，才能采取適宜的護理措施，促進患者早日康復。
參考文獻
.Blood，2008，112（1）：11-18.
[2]張之南主編.血液病診斷及療效標準[M].第2版.北京：科學出版社，1998：279.
[關鍵詞]免疫抑制劑；中藥；兒童；再生障礙性貧血
[中D分類號] R725.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0119-04
[Abstract]Objective To explore the clinical effect of immunosuppressor combined with Bushen Yisui decoction in the treatment of children with aplastic anemia and its influence on peripheral hemogram immune factors.Methods Sixty children with aplastic anemia treated in Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from January 2014 to May 2015 were selected and randomly divided into treatment group and control group，wtih 30 cases in each group.In the control group，immunosuppressor therapy was used，while in the treatment group，Bushen Yisui decoction was added.After 6-months treatment，the clinical efficacy，the levels of peripheral hemogram and lymphocyte subsets（CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD3+CD56+ and CD4+/CD8+）were compared between the two groups.Results The total effective rate was 86.67% in the treatment group and 70.00% in the control group，and the difference was statistically significant（P0.05）；the levels of all indexs in the treatment group after treatment were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P
[Key words]Immunosuppressor；Traditional Chinese medicine；Child；Aplastic anemia
再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是比較常見且嚴重的兒童血液系統疾病之一，由于多種原因導致骨髓微環(huán)境破壞和造血干細胞功能受損，引起骨髓造血功能障礙。近年我國再障發(fā)病率越來越高，西醫(yī)治療以免疫抑制劑及雄激素治療為主，治療有效率為60%左右，治療后3年隨訪總生存率為65%～70%，有關學者一直嘗試采用中西醫(yī)結合的辦法對再障進行治療。祖國醫(yī)學無“再障”之病名，其臨床表現與古籍所載“虛勞”“骨勞”“血證”“血枯”等證的表現類似，中醫(yī)結合再障發(fā)病特點，將其命名為“慢性髓勞”，為多數醫(yī)家所認同[1]。臨床上多認為腎虛為其發(fā)病主要病機，臨床也多以補腎為主要治療原則，結合再障患者氣血虧虛的特點，中醫(yī)認為治療上宜以補腎健脾、益氣養(yǎng)血為主要原則，補腎益髓方由此而成，本研究采用免疫抑制劑聯合中藥補腎益髓方治療兒童再障，探討其臨床效果，現報道如下。
1對象與方法
1.1對象
選取我院2014年1月～2015年5月收治的60例再障患兒，診斷符合《血液病診斷及療效標準（第3版）》[2]中慢性再障的診斷標準，中醫(yī)癥候診斷以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》為標準[3]。按照隨機數字表法分為治療組和對照組，治療組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（6.34±2.64）歲，平均病程（9.32±6.35）個月；對照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡（6.98±3.07）歲，平均病程（10.12±6.98）個月。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準實施，患者均知情同意。兩組患者的性別、年齡和病程比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2治療方法
對照組：采用免疫抑制劑治療。給予抗胸腺細胞球蛋白（ATG），3 mg/（kg?d），稀釋500 ml后，靜脈滴注12～18 h，連續(xù)5 d；環(huán)孢素A（CsA），5～8 mg/（kg?d），分2次口服，定時監(jiān)控血藥濃度，根據血藥濃度調整CsA的劑量，整個治療過程持續(xù)6個月。治療組：在采用免疫抑制劑治療的基礎上聯合補腎益髓方加減治療，方劑組成：生曬參6 g、阿膠3 g、熟地10 g、當歸6 g、山藥6 g、山茱萸6 g、白術6 g、黃芪6 g、茯苓6 g、菟絲子10 g、枸杞子10 g、巴戟天6 g、女貞子9 g、牛膝9 g、墨旱蓮9 g。劑量要根據患兒具體癥狀及身體羈鍪實奔蛹酰1劑/d，可以分3次服用，療程為6個月。
1.3療效評價標準和觀察指標
1.3.1療效評價標準 基本治愈：貧血和出血消失，血紅蛋白達120 g/L（
1.3.2觀察指標 治療前后對患者常規(guī)檢查，采用流式細胞儀檢測外周血象和淋巴細胞亞群，觀察兩組治療前后血紅蛋白、血小板、白細胞計數等，淋巴細胞亞群主要檢測CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞及CD4+/CD8+比值。依據《血液病診斷及療效標準（第3版）》[2]，同時參考2007年全國小兒血液與腫瘤學術會議提出的《小兒再生障礙性貧血診療建議》[5]制定本研究療效標準。
1.4統計學方法
采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P
2結果
2.1兩組患兒臨床效果的比較
治療6個月后，治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.136，P
2.2兩組患兒治療前后外周血象的比較
治療前治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療后治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平均比治療前所有提高，差異有統計學意義（P
2.3兩組患兒治療前后外周血液淋巴細胞亞群的比較
治療前兩組患兒的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞及CD4+/CD8+比值比較，差異無統計學意義（P>0.05），且以上指標均低于正常健康值，差異有統計學意義（P
3討論
再障是化學、物理、生物等多種原因所導致的骨髓造血功能衰竭和全血細胞減少性疾病，其主要臨床表現為進行性貧血、出血和反復感染。其發(fā)病機制尚不清楚，現代相關研究普遍認為，Th1細胞和CD8+細胞過度增值活化分泌細胞因子損傷造血干細胞/祖細胞和間充質干細胞，同時間充質干細胞、調節(jié)性T細胞、NK細胞、NKT細胞及早期造血生長因子水平的下降使機體免疫調節(jié)和支持造血的能力下降所致[6-7]。多數再障患者外周血T淋巴細胞亞群的結構分布出現異常，王成紅等[8]研究表明，再障患者的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于健康人員的平均值，CD8+顯著高于正常健康值，差異有統計學意義，認為再障患者在發(fā)病過程中同時有細胞免疫功能障礙和體液免疫機制異常，而且其變化與疾病緩急程度呈正相關。張婧瑤等[9]等研究結果顯示再障患者T細胞亞群比值失衡，與正常對照組比較，Tc1、Tc1/Tc2、CD3+CD8+CD28+、CD8+CD45+RO+顯著升高，CD8+過表達，T細胞活化比例增加，引發(fā)細胞凋亡亢進而導致骨髓衰竭。本研究結果顯示與正常健康值比較，治療前CD3+CD4+、CD3+CD56+細胞及CD4+CD8+比值顯著降低，差異有統計學意義（P
目前對再障的治療策略主要是造血干細胞移植免疫重建、免疫治療或者雄激素治療，在我國由于經濟原因和大部分患者難以找到合適的HLA相匹配的貢獻者，免疫抑制療法成為再障患兒的首選治療方法。再者根據歐洲骨髓移植協作組織的研究數據表明，HLA相匹配的再障患者移植5年生存率為80%，目前聯合應用抗胸腺細胞免疫球蛋白和環(huán)孢素免疫抑制劑治療總體生存率約為75%，可見兩者療效差異并不明顯[10]。國內報告的抗胸腺球蛋白聯合環(huán)孢素治療兒童再障有效率為75%～80%[11]，本研究結果對照組總有效率為70%。盡管免疫抑制療法對再障的治療取得了很大的進步，但是目前仍有相當一部分患兒對免疫抑制療法反應不佳，有學者從中醫(yī)中藥角度聯合用藥取得良好效果，中醫(yī)認為再障屬于中醫(yī)學“虛勞”“血證”等范疇，脾腎虧虛，腎精虧虛，為再障發(fā)病的主要病機，所以治療上宜以補腎健脾、益氣養(yǎng)血為主要原則，補腎益髓方由此而成。古語有云“治病必求于本”，補腎益髓方以補腎健脾為基本原則，取無比山藥丸補腎健脾之功，輔以歸脾湯以健脾益氣，二至丸以補腎滋陰，三方化裁，結合慢性再障以氣血虧虛為主要表現的特點，加用生曬參及阿膠以增強補氣補血之功效。方中生曬參大補久虛之元氣，阿膠滋陰補血，氣血同補，共為君藥；山藥補脾養(yǎng)胃、補腎攝精，當歸養(yǎng)血填精益髓；黃芪益氣健脾補中，女貞子滋腎陰益精，共為臣藥；佐以白術、茯苓健脾化濕，山茱萸、菟絲子補腎固精，熟地、墨旱蓮滋腎陰，枸杞子、巴戟天溫腎陽；使以牛膝引藥入腎，同時兼具補腎健骨之功，全方共湊補腎健脾，益氣養(yǎng)血之功效。孫風等[12]應用中藥補髓生血顆粒來治療再障，結果顯示治療后慢性再障患者Th17細胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表達水平較治療前均下降，差異有統計學意義（P
綜上所述，免疫抑制劑聯合中藥補腎益髓方治療兒童再障，可以有效地調節(jié)患兒機體免疫系統，促進骨髓造血功能的恢復，臨床療效優(yōu)于單獨使用免疫抑制劑。進一步評估中西醫(yī)結合治療再障的臨床效果，需要大樣本多中心研究。
[參考文獻]
[1]張宇，張翔，葉寶東，等.再生障礙性貧血中醫(yī)證治思路概述[J].中醫(yī)雜志，2014，55（1）：73-75.
[2]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準-第3版[M].北京：科學出版社，2007.
[3]陸再英，鐘南山.內科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.
[4]陳鮮琳，毛選教.補腎活血通絡方聯合免疫抑制劑治療兒童再生障礙性貧血臨床觀察及對免疫因子的影響研究[J].中醫(yī)兒科學雜志，2016，12（4）：38-41.
[5]謝曉恬，應大明.小兒再生障礙性貧血診療建議（討論稿）[A]//全國小兒血液與腫瘤學術會議[C].2007.
[6]王西閣，曹t明，王曉格.CD4+CD25int/highCD127low調節(jié)性T細胞在再生障礙性貧血換種的檢測及意義[J].中國當代兒科雜志，2011，13（4）：292-295.
[7]趙芬英，徐曉軍，宋華，等.兒童再生障礙性貧血免疫抑制劑治療療效及相關因素分析[J].中國當代兒科雜志，2012， 14（8）：567-570.
[8]王成紅，姚晨姣，唐雪元，等.再障患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ和外周血T淋巴細胞亞群變化研究[J].現代生物醫(yī)學進展，2012，12（36）：7077-7079.
[9]張婧瑤，許紅志，尹冬梅，等.再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病患者CD8+T細胞亞群的變化及臨床意義[J].中國實驗血液學雜志，2013，21（1）：203-208.
[10]Passweg JR，Marsh JC.Aplastic anemia：first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation[J].Hematology，2010，2010（1）：36-42.
[11]王穎超，殷楚云，馮磊，等.免疫抑制療法治療兒童再生障礙性貧血療效分析[J].中國當代兒科雜志，2012，14（1）：33-37.
[12]孫風，雍彥禮，王金環(huán)，等.補髓生血顆粒治療慢性再生障礙性貧血的療效及對Th17細胞和IL-23的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2016，36（7）：885-886.
[13]王林中，王莉，皮巧娟.扶正補血顆粒聯合免疫抑制療法治療兒童再生障礙性貧血患者的免疫因子變化及臨床療效研究[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2016，11（2）：32-36.
[14]席壯新，吳天勤.雄激素聯合免疫抑制劑治療再生障礙性貧血患者的價值分析[J].海南醫(yī)學院學報，2014，20（11）：1512-1514.
[15]余矗周芳，⑾C瘢等.免疫抑制劑聯合臍血治療重型再生障礙性貧血的機制及臨床研究[J].臨床血液學雜志，2014，27（9）：770-775.
[16]宗晶，邵琰.免疫抑制劑聯合臍血治療兒童再生障礙性貧血的護理[J].護理研究，2014，28（9B）：3300-3301.
【摘要】 目的 觀察MMF、強的松聯合治療難治性LN并對其療效進行評價。方法 狼瘡性腎炎患者60例隨機分成治療組和對照組，每組30例。兩組均用強的松，狼瘡活動者先用甲基強的松龍1g/d靜脈滴注3天沖擊治療。在此基礎上，治療組加口服MMF 0.75mg；對照組用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，觀察兩組治療后血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度、24小時尿蛋白、血肌酐、尿素氮、中性粒細胞、肝功能變化，藥物副作用及復發(fā)率。結果 治療6個月后兩組臨床癥狀均有改善，免疫學指標轉陰，尿蛋白減少，腎功能損害減輕，兩組比較有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療后組間比較也有高度顯著性差異（P＜0.01）。治療組藥物毒副作用及復發(fā)率較低（P＜0.01）。結論 MMF聯合強的松治療難治性LN療效顯著，副作用小，明顯優(yōu)于強的松加CTX。
【關鍵詞】 狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；強的松；環(huán)磷酰胺；聯合治療
難治性狼瘡性腎炎（LN）的治療目前在臨床上仍有困惑，糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療雖具有一些療效，但仍不滿意，同時存在藥物的副作用、減量困難、病情復發(fā)等問題。除可能與病理類型有關外，尚與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制有關系。新型免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）等在臨床上應用，使得聯合各種作用位點不同的免疫抑制劑治療難治性狼瘡性腎炎有了更多的選擇［1］，有望能解決上述問題。現就我院用MMF聯合強的松治療30例難治性LN患者療效報道如下。
資料與方法
1.一般資料 60例LN患者符合1997年美國風濕病協會LN診斷標準，均經糖皮質激素治療無效或病情反復者。男性22例，女性38例患者，年齡16～52歲，血清BUN為7.86±2.32 ml/L，血Cr為151.9±30.92 ml/L。將60例LN患者隨機分成兩組，治療組和對照組各30例。兩組一般資料比較，經統計學處理無顯著性差異（P＞0.05）。
2.治療方法 兩組均按傳統方法用強的松1 mg/kg，每日早頓服；狼瘡活動者先用甲基強的松龍1 g/d靜脈滴注，連用3 d沖擊治療。治療組在上述方法治療的基礎上口服MMF 0.75每日2次，8周左右根據療效逐步減量。對照組采用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，隔日一次，連用一周后改600～800 mg/半月一次，總量用至150 mg/kg。
3.免疫學檢測及觀察指標 檢測方法采用免疫熒光生物法。觀察兩組治療后患者血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度變化；24小時尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、中性粒細胞、肝功能變化；治療過程中的藥物毒副作用及復發(fā)率等。
4.統計學處理 計量資料以均數±標準差（-±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。
結果
兩組治療6個月后，臨床癥狀均有所改善，治療組更明顯，免疫學指標dsDNA 、抗sm、ANA轉陰，尿蛋白、腎功能改善情況見表1。治療組毒副作用及復發(fā)率均較對照組低，見表2 。
表1 兩組治療前后及組間檢驗指標比較（略）
注：組內治療前后比較，P＜0.01；治療后與治療組比較P＜0.05，P＜0.01。
表2 兩組藥物毒副作用及復發(fā)率的比較（略）
討論
難治性狼瘡性腎炎的治療，過去多采用強的松或甲基強的松龍加環(huán)磷酰胺沖擊治療，有一定的療效，但仍不滿意，同時存在藥物毒副作用、減量困難、病情復發(fā)等問題。除可能與病理類型有關外，還與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制有關。許多難治性狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制除了有體液免疫機制（B淋巴細胞介導）的參與外，同時可能有細胞免疫機制（T淋巴細胞介導）的參與，因此治療上需要從不同的位點進行干預即聯合治療才有可能獲得明顯效果，這就使以針對體液免疫為主的糖皮質激素加環(huán)磷酰胺的治療帶來局限性。MMF作為一種新型的免疫抑制，是從青霉素真菌中分離出的具有抗代謝作用的霉酚酸（MPA）半合成物，具有免疫抑制活性，能高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，而阻斷DNA的合成。能選擇性地抑制與排異反應有關的T淋巴細胞和B淋巴細胞，并且有抑制動脈平滑肌增生的作用［1］。MMF尚可抑制白細胞、內皮細胞及靶細胞之間的黏附、降低淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥部位聚集而發(fā)揮抗炎作用［2］。研究還表明［1］，腎臟病患者服用MMF，其藥理作用不受腎臟病的影響，使得MMF治療難治性LN效果較好，具有合理性。
本組觀察也顯示MMF聯合組治療難治性狼瘡性腎炎6個月后，大多數患者臨床表現明顯改善，免疫學指標dsDNA 、抗sm、ANA轉陰；尿蛋白明顯減少，腎功能損害減輕，各組治療前后比較，經統計學處理其有高度顯著性差異（P＜0.01）；組間治療后比較經統計學處理也有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療組與對照組比較藥物副作用發(fā)生率明顯減少，治療過程中無效或復發(fā)率明顯減少，統計學處理有高度顯著性差異（P＜0.01）。因此表明MMF聯合強的松治療難治性LN療效顯著，副作用少，明顯優(yōu)于強的松加CTX組，強的松撤藥更順利，易被患者接受。
參考文獻
［1］趙綿松，黃 煒.嗎替麥考酚在風濕性的應用評價及展望［J］.中華風濕病學雜志，2004，8（6）：367.
［2］Qnemeneur L，Flacher M，Gerland LM，et al.Mycophenolic acid inbibits IL2depndent T cell Proliferation，but not IL2dependent Survival and Sensitization to apoptosis［J］.J Imnunol，2002，169：2747-2755.
肝臟功能有了改變，是何原因引起的呢？醫(yī)生給她查了“乙肝兩對半”，結果顯示：“大三陽”，這提示李老師感染了乙肝病毒（HBV）。為了進一步了解情況，醫(yī)生又給她查了乙肝病毒核酸（HBV DNA），結果為107拷貝/毫升，表明她體內的乙肝病毒復制活躍。醫(yī)生告訴李老師，她的肝功能損傷不是藥物引起的（盡管藥物也可引起肝損傷），應當是乙肝病毒引起的。
李老師不明白了：“我治的是類風關，怎么會得乙肝？是不是醫(yī)院的消毒措施不力，我才感染了乙肝病毒？”又氣又急的她非得找醫(yī)院討個說法。
風濕免疫科的大夫們又請了傳染科醫(yī)生會診，醫(yī)生們達成共識：李老師確實是屬于乙肝發(fā)作。
那么，李老師的乙肝是從哪兒來的呢？為何早不發(fā)作晚不發(fā)作，偏偏在治療類風關時發(fā)作呢？
乙肝兩對半
HBsAg（乙肝表面抗原）：（+）
抗-HBs（乙肝表面抗體）：（-）
HBeAg（乙肝E抗原）：（+）
抗-HBe（乙肝E抗體）：（-）
抗-HBc（乙肝核心抗體）：（+）
類風關的秘密
類風關是一種自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性皮肌炎、干燥綜合征、硬皮癥、成人斯蒂爾病等，醫(yī)生們將這組疾病統稱為“風濕免疫性疾病”。
治療用藥主要有以下三類：
第一類為非甾體抗炎藥物，如阿司匹林、扶他林、芬必得、吲哚美辛等。這類藥物可減輕關節(jié)炎癥，達到止痛效果。其不良反應有惡心、嘔吐、腹痛、胃腸道出血、止血功能異常等，患者按醫(yī)囑服用，一般不會引起明顯肝損傷。
第二類為糖皮質激素類藥物，如氫化可的松、可的松、強的松、強的松龍等，有強大的免疫抑制作用。不良反應有胃腸道不適、高血糖、骨質疏松，還可能引起感染，導致明顯的肝功能損傷。
第三類是改善病情的藥物，也稱非生物免疫抑制藥物，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氯喹、羥基氯喹、環(huán)胞素等。這類藥的不良反應有惡心、胃口差、口腔炎、頭發(fā)脫落、造血功能抑制等，可能發(fā)生肝功能受損。值得注意的是，第二和第三類藥物都有抑制免疫功能作用。
乙肝從何而來
治療類風關的三類藥物都不能直接引起乙肝病毒感染，也不可能將乙肝病毒帶入人體內。可以推測，李老師體內原來就存在乙肝病毒，也就是說，李老師原本就是一名慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者。
我國乙肝病毒攜帶者有7300萬（原來的流行病學調查占總人口的9.09%，近年通過接種乙肝疫苗，乙肝病毒攜帶者人數已下降到7.18%）。但大多數人并不知道自己在胎兒、嬰幼兒期或童年期就已感染了乙肝病毒，一直攜帶著HBV，沒有發(fā)病。這是因為，人體內的免疫功能將乙肝病毒暫時“管住了”，因此它們不敢鬧事。李老師就是這些乙肝病毒攜帶者中的一員，她體內乙肝病毒發(fā)作的關鍵是因為在應用第三類藥物（幫助改善病情）的同時，又聯合應用小劑量的第二類藥物（糖皮質激素類），而這兩類藥物都具有抑制人體免疫功能作用。免疫功能被抑制了，乙肝病毒就會變得無拘無束，且復制能力猛烈增加。換句話說，免疫功能被抑制后，李老師體內的乙肝病毒就“解放”了，它們?yōu)榉亲鞔酰罱K導致乙肝發(fā)作。
可怕的“解放”
研究發(fā)現，患者在應用糖皮質激素后，即使激素沒有抑制人體免疫功能作用，也能直接激發(fā)乙肝病毒復制（繁殖）。因為乙肝病毒DNA（病毒的遺傳物質）有糖皮質激素的“效應元件”，所以激素成了乙肝病毒的“激活劑”。過去，人們多認為，糖皮質激素能激活乙肝病毒，對非生物免疫抑制劑關注不夠，現在觀察發(fā)現，單獨應用非生物免疫抑制劑也可激活HBV，使其復制活躍，造成乙肝發(fā)作。
國外研究報告指出，生了腫瘤的乙肝病毒攜帶者應用非生物免疫抑制藥物，有10%~50%的病毒會被激活，臨床表現為從無癥狀到有嚴重肝臟炎癥甚至死亡，死亡率為4%~60%。
李老師在應用小劑量糖皮質激素的同時又使用了非生物免疫抑制劑，雖然治療類風關的效果的確不錯，然而卻使HBV的復制作用大大加強，因此，乙肝發(fā)病也就好理解了。
類風關是否能用
免疫抑制劑
對于風濕免疫性疾病，使用免疫抑制劑治療幾乎是免不了的。既然免疫抑制劑能抑制人體免疫功能，又可激活HBV，那么，治療風濕性疾病能否應用免疫抑制劑呢？當然能。但要注意以下幾個問題：
（1）在治療之前要篩查乙肝病毒標志物。這是多數學者的共識。一定要檢查HBsAg或者HBV DNA，主要了解患者是否HBV攜帶者，是否有HBV復制，這一過程不能省略。大多數HBV攜帶者不知道自己已感染HBV，如李老師就是這樣一位患者，只顧治療類風關，而忽視了HBV的存在。因此所有風濕免疫性疾病患者都應當知道篩查HBV的重要性。
（2）如果HBsAg為陰性，且沒有攜帶HBV，就可按醫(yī)生要求，常規(guī)應用免疫抑制劑，如果HBsAg為陽性，即使HBV DNA陰性，也提示風濕免疫性疾病患者已感染HBV，為了防止HBV被激活，可進行預防性治療，并給予抗乙肝病毒藥物，多采用拉米夫定。有了抗病毒藥物保駕護航，就可以抑制HBV，防止乙肝發(fā)作。有的學者也主張，患者要在專科醫(yī)生指導下選用免疫抑制劑。美國風濕病學會建議，合并HBV感染的類風關，且未經治療的乙肝患者，無論其肝功能如何，都要禁止使用來氟米特、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素和柳氮磺胺吡啶；對肝功能分級為C級的（病情更嚴重）患者，禁止使用羥基氯喹；對合并HBV感染，且已接受乙肝治療的類風關患者，無論肝功能分級如何，均禁止使用來氟米特、甲氨蝶呤。同時還指出，慢性乙肝如存在明顯肝功能損害，肝功能分級為B或C級的患者，均禁用生物制劑。美國風濕學會建議，預防HBV再激活有指導性意義。
（3）提高警惕性，充分認識免疫抑制劑及其危害性。因為糖皮質激素及免疫抑制劑是治療風濕免疫性疾病必不可少的藥物，即使HBsAg有一次為陰性，也應在用藥過程中定期查一查HBV標志物，尤其是查HBV DNA。醫(yī)生們發(fā)現，一些“乙肝二對半”陰性患者，在治療出現了肝損傷，排除藥物因素后，患者血清中HBV DNA卻是強陽性，這也提示HBV被激活，肝損傷的罪魁禍首仍然是HBV，這種情況叫做“隱匿性HBV感染”。長期應用免疫抑制劑的患者，必須定期檢查肝功能和乙肝病毒DNA，警惕這種隱藏性HBV感染帶來的肝損傷。有報告指出，有3.3%的HBsAg陰性患者在化療或應用免疫抑制劑之后可檢測到HBV DNA，就需要考慮給予抗病毒藥物治療。
（4）有人提出，小劑量免疫抑制劑對HBV影響較小，這是一個很好的思路，但還需要進一步研究。
新版《乙肝防治指南》來解答
我國新版《乙肝防治指南》提出，“因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和轉氨酶（ALT）正常，也應在治療前一周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類藥物”。
過敏性紫癜性腎炎的腎病綜合征型需要積極治療，主要治療藥物為激素及免疫抑制劑。
激素
激素的抗過敏、抗炎、免疫抑制效應，可減少尿蛋白、減輕腎損害。
治療時多采用標準激素療法控制病情，具體分3個階段：
（1）大劑量治療階段
潑尼松：每天1毫克/公斤體重，每天上午8～9時一次服完。連續(xù)用8周（治療效果不佳者可延長至12周）后進入減量治療階段。
（2）減量治療階段
按原劑量每周減1片（5毫克），減至劑量為每天0.5毫克/公斤體重。如此時蛋白尿轉陰則繼續(xù)減量，改為每2周減1次，每次減半片（2.5毫克），直至減到劑量為每天0.2毫克/公斤體重時就不再減量，進入維持治療階段。
若劑量減至每天0.5毫克/公斤體重時蛋白尿仍未轉陰，則維持每天0.5毫克/公斤體重的劑量，同時加用免疫抑制劑（見后述）繼續(xù)治療，直至蛋白尿轉陰后（多為3～6個月），再用每2周減藥1次的方法，直至進入維持治療階段。
（3）維持治療階段
以每天0.2毫克/公斤體重的劑量維持治療，持續(xù)至少1年。
（4）撤藥
如果維持治療期間蛋白尿一直為陰性，用足1年者可以開始撤藥，每月減半片，直至減完為止。但要注意，停藥后應定期做尿檢，以便及時發(fā)現疾病復發(fā)。
對于重癥、難治性病例，多采用大劑量激素沖擊療法，能盡快控制病情，改善遠期療效。
在應用激素時，應注意用相應藥物預防其毒副作用，如保護胃黏膜藥物、鈣劑等，注意觀察血糖、血壓等其他毒副作用出現。
免疫抑制劑
部分患者單用激素未取得預期效果，應在繼續(xù)使用激素的同時，在腎臟病專科醫(yī)師指導下及時加用免疫抑制劑，選一種或二種藥物（均用小劑量）同時應用，以期盡快取得療效。
（1）環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺聯用激素可改善腎功能，有助于延長緩解期及減少復發(fā)，改善激素耐藥者對激素的效應等，腎病綜合征及重癥過敏性紫癜腎炎患兒應首選使用。每天2～2.5毫克/公斤體重，分2～3次服，病情穩(wěn)定后漸減藥量，每天1次或隔天1次。總量不超過200～250毫克/天。必要時可采用大劑量靜脈沖擊法，但每天總量不可超過150毫克/公斤體重。
特別注意：口服者每2周檢測肝功能及血常規(guī)，均正常時才能繼續(xù)用藥。用沖擊治療者應于每次用藥前檢測肝功能及血常規(guī)，若不正常，需用藥治療待其指標恢復正常后才能繼續(xù)用藥。如用藥后有明顯毒副作用，需改用其他免疫抑制劑。
（2）硫唑嘌呤（AZA）：通過抑制淋巴細胞增殖，產生免疫抑制作用，治療紫癜性腎炎有效。
每天2～3毫克/公斤體重，每天1次。口服6～12個月，起效后可改為隔天1次，漸減藥量50毫克，隔天1次維持。
服用此藥應注意定期監(jiān)測其肝毒性、肺毒性、骨髓抑制、感染、胃腸道反應等。
（3）環(huán)孢素A：與其他免疫抑制劑相比，較少誘發(fā)或加重感染，故常與糖皮質激素聯用治療激素耐藥、頻繁復發(fā)、糖皮質激素依賴、糖皮質激素毒副反應嚴重或對其他免疫抑制劑抵抗的過敏性紫癜性腎炎病例。
用法：每天2～8毫克/公斤體重，分2次服。6個月后漸減至每天1～1.5毫克/公斤體重維持。
應用此藥需定期監(jiān)測血藥濃度在100～200微克/升左右，防止出現嚴重的毒副作用如肝、腎毒性等。腎毒性反應與環(huán)孢素的劑量和療程有關。
（4）麥考酚嗎乙酯：是一種較新型的免疫抑制劑，該藥聯合糖皮質激素治療能有效控制血管炎性病變，明顯減輕蛋白尿、血尿，縮短病程，改善遠期療效。不良反應發(fā)生率和復發(fā)率也低于環(huán)磷酰胺。
成人1.5～2.0克/天，分兩次服（小兒每天15～25毫克/公斤體重，最大1.0克/天），服用6個月，病情明顯改善后每3～6個月減藥0.5克/天，直至病情穩(wěn)定后，改為0.5～0.75克/天維持治療1年左右或更長時間。
（5）他克莫司：是一種新型的免疫抑制劑。特點為起效快、緩解率高，不良反應少。
用量為每天0.05～0.1毫克/公斤體重（每天最大劑量不超過0.15毫克/公斤體重），需定期監(jiān)測血藥濃度，調整血藥濃度為5～10微克/升，根據血藥濃度調整劑量，給藥3～6毫克/天，6個月后逐漸減量，治療有效后，再逐漸減量至1～2毫克/天維持治療，完全緩解后維持血藥濃度為3～6微克/升。療程12～24個月需注意監(jiān)測血壓、血糖及肝、腎功能（用藥后血肌酐升高應調整劑量或停藥）。
麥考酚嗎乙酯和他克莫司的一大共同缺點是價格較高，限制了使用。
（6）來氟米特：具有免疫抑制及抗增殖作用，可減少免疫球蛋白形成。
成人：50毫克/天，服3天后改20毫克/天，維持6個月；
兒童：30毫克/天，服3天后改20毫克/天，服7天后改10毫克/天維持治療；
服藥中應注意監(jiān)測肝、腎功能及血常規(guī)，出現則及時減藥或停藥，少數時候還可能發(fā)生肺纖維化，需注意。
（7）雷公藤多甙：有獨特抗炎及多種免疫抑制效應，與糖皮質激素存在互補性。
按每天1毫克/公斤體重給藥，多用20毫克/次，每日3次。再根據病情變化調整劑量，漸減量至停用。亦有用雙倍劑量：每天2毫克/公斤體重，即40毫克/次，每日3次，以期盡快控制病情。治療取得療效后（多在1～3個月）再根據病情逐漸減藥。
【摘要】
目的 探討肝移植術后糖尿病(PTDM)發(fā)生及發(fā)展的危險因素。方法 回顧我院2005年1月至2006年12月間收治的66例肝移植受者的臨床資料，對可能導致肝移植術后糖尿病的相關因素進行分析，篩選出在臨床出現的高危因素。結果 本組PTDM發(fā)生率為36%(24/66)，多因素Logistic回歸分析顯示：術中腹水量、術中激素劑量、術后葡萄糖補充量、免疫抑制劑血藥濃度、術后30 d內感染是肝移植術后發(fā)生糖尿病的高危因素。結論 移植術后糖尿病是肝移植常見并發(fā)癥之一，針對以上危險因素及早采取有效、合理的防治措施是減少PTDM的關鍵。
【關鍵詞】 肝移植 危險因素 移植術后糖尿病
ABSTRACT:Objective To study the risk factors of post-transplantant diabetes mellitus (PTDM) following orthotopic liver transplantation (OLT). Methods The sixty-six consecutive OLTs performed from January 2005 to December 2006 were recruited in the study. Their preoperative， operative and postoperative variables were retrospectively evaluated using multivariate logistic regression model to identify the significant risk factors. Results Out of the 66 OLTs， 24(36%) developed PTDM in our department. The risk factors for PTDM included the volume of acsites， dosage of steroid， supplement of glucose postoperatively， the blood drug level of immunosuppressive agent and the infections in 30 days postoperatively. Conclusion PTDM is a major complication following OLTx. Surveillance for the high risk factors and earlier treatment is the key to decreasing the incidence of PTDM.
KEY WORDS: liver transplantation; risk factor; post-transplantant diabetes mellitus(PTDM)
移植術后糖尿病(post-transplantant diabetes mellitus， PTDM)是肝移植術后常見并發(fā)癥之一［1］，與受者預后密切相關。所以，研究與PTDM發(fā)生、發(fā)展相關的危險因素，對于預防PTDM尤為重要。本文通過回顧我院66例原位肝移植的臨床資料，初步探討了發(fā)生PTDM的術前、術中及術后的危險因素，為預防PTDM發(fā)生提供參考依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
我院2005年1月至2006年12月間施原位肝移植112例，排除術前糖尿病、肝腎聯合移植、二次移植和統計缺失后，共66例納入研究，其中男性49例，女性17例，平均年齡41.9(9-70)歲。術前診斷為肝炎后肝硬化38例、肝惡性腫瘤25例、酒精性肝硬化2例、肝豆狀核變性1例。手術操作均為同一移植小組完成，供、受體血型均符合輸血原則，手術方法為經典原位肝移植或背馱式肝移植。所有受體術后均置入ICU病房，免疫抑制方案選擇CsA/FK506+MMF+MP，常規(guī)劑量。
1.2 診斷標準
根據1997年美國糖尿病協會(American Diabetes Association， ADA)對糖尿病的最新診斷標準［2］： 如肝移植患者有糖尿病癥狀，一天中任意血糖 ≥ 11.1 mmol/L 或空腹至少8 h后血糖 ≥ 7.8 mmol/L 即可診斷為PTDM；如肝移植患者無明顯糖尿病癥狀，則行口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test， OGTT)，服糖后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L 即可診斷為PTDM。以上結果須經另一天重復測量核實后方可診斷。參照以上標準，本組共有24例患者診斷為移植術后糖尿病。
1.3 試驗分組與危險因素分析
66例患者根據是否發(fā)生 PTDM 分為PTDM組(24例)和非PTDM組(42例)。對患者圍手術期及術中多個相關因素進行比較分析。術前因素：年齡、性別、丙肝、肝硬化失代償等；術中因素：腹水量、手術時間、無肝期、出血量、術中激素用量等；術后因素：ICU住院時間、術后30d內感染、免疫抑制劑血藥濃度、術后葡萄糖補充量等。
1.4 統計學處理
所有資料均采用 SPSS 13.0 進行分析。應用Logistic回歸進行單因素和多因素分析，P
2 結果
2.1 PTDM的單因素分析
單因素分析患者圍手術期和術中各相關因素對肝移植術后繼發(fā)糖尿病的影響，結果顯示：肝硬化失代償、合并其他基礎疾病、腹水量大，術中出血量多，術中激素用量大，術后免疫抑制劑血藥濃度偏高，術后葡萄糖補充量，ICU住院時間，術后30 d內感染可能為PTDM的獨立危險因素(表1)。表1 圍手術期及術中危險因素的單因素分析（略）
2.2 PTDM 的多因素分析
應用 Logistic 逐步回歸分析顯示，術中腹水量、術中激素用量、術后免疫抑制劑血藥濃度、術后葡萄糖補充量、術后30 d有否感染為肝移植術后繼發(fā)糖尿病的高危因素(表2)。表2 PTDM相關危險因素的Logistic多因素分析（略）
3 討論
肝移植術后糖尿病的發(fā)生率報道不一，范圍在2%-53%，是正常人群(4%)的數倍［1］。本組調查PTDM的發(fā)生率為36%。鑒于PTDM是肝移植術后常見并發(fā)癥之一，嚴重影響患者預后，因此有必要明確PTDM發(fā)生的相關危險因素，從而采取有效、合理的防治措施。
本研究對可能影響肝移植術后糖尿病的多個危險因素進行了多因素分析，結果提示術中腹水量、術中激素用量、術后免疫抑制劑血藥濃度、術后葡萄糖補充量、術后30 d內有否感染為肝移植術后繼發(fā)糖尿病的高危因素。
大量腹水患者常存在肝功能嚴重損害，機體全身狀態(tài)差，可減少外周組織對葡萄糖的攝取，加重胰島素抵抗［3］，術后應警惕PTDM的發(fā)生。類固醇激素一向被認為是導致PTDM的重要因素，它可通過兩種機制增加胰島素抵抗［4］：①在糖代謝途徑多個環(huán)節(jié)上直接促進血糖升高，如抑制外周組織對葡糖糖的攝取和利用、促進糖原分解、增加糖異生作用；②減弱胰島素與其受體的親和力，導致外周胰島素抵抗。因此，對于腹水量較大的患者，可酌情考慮適當減少術中激素用量和術后合理使用胰島素。移植術后使用CsA、FK506等鈣調素抑制劑，可引起糖代謝紊亂［5］。CsA對胰島β細胞有直接毒性作用，可選擇性積聚在胰腺組織中，使胰島細胞含量下降并抑制其分泌。
FK506能高濃度聚集在胰島細胞中，在基因轉錄水平抑制胰島素的合成和分泌。Baltar等［6］認為應用FK506的患者PTDM一月內發(fā)病率比用CsA的患者高，Marchetti［7］也認為FK506比CsA更容易導致PTDM的發(fā)生。本研究中，兩組患者FK506和CsA的應用無顯著性差別(P>0.05)，但免疫抑制劑血藥濃度有過偏高的患者發(fā)生PTDM的風險是血藥濃度正常者的17.5倍(OR=17.532)。所以術后應定期檢查免疫抑制劑血藥濃度，及時調整劑量，制定個體化治療方案［8］。近來重新調整對于“術后早期營養(yǎng)支持”的認識，應激患者在術后早期(1-3 d)處于高分解狀態(tài)，存在對于營養(yǎng)支持的所謂“不應期”。因此，營養(yǎng)支持以避開這個階段為宜。在保證充分供給熱量的前提下，盡量減少高滲性葡萄糖的攝入。本研究中發(fā)現術后葡萄糖攝入過多可造成代謝紊亂，引起血糖過高，補充外源性胰島素為有效的治療方式。此外，高血糖可抑制免疫功能和繼發(fā)感染，而繼發(fā)感染則加重外周胰島素抵抗、抑制胰島功能，又促進高血糖的發(fā)生，這兩者之間可能存在某種相互促進、互為因果的關系。本研究表明，術后早期感染者PTDM發(fā)生率是無感染者的9倍(OR=8.784)。故術后早期預防感染甚為重要，盡量縮短ICU住院時間；及早行細菌培養(yǎng)加藥敏試驗；選用有效抗生素，盡早腸內營養(yǎng)，避免細菌移位；避免長時間使用鎮(zhèn)痛泵、留置尿管及頸靜脈插管。
綜上所述，PTDM是肝移植術后常見并發(fā)癥之一，術中腹水量、術中激素用量、術后免疫抑制劑血藥濃度、術后葡萄糖補充量、術后30 d內有否感染為肝移植術后繼發(fā)糖尿病的高危因素。針對以上危險因素，采取切實有效的防治措施，如合理選用術中激素劑量和術后免疫抑制方案；嚴密監(jiān)控免疫抑制劑血藥濃度；術后在保證熱量供給充足情況下盡量減少葡萄糖攝入；預防和控制各種感染；對于降低PTDM的發(fā)生率具有重要意義。
參考文獻
［1］Davidson JA， Wilkinson A. New-onset diabetes after fransplantation 2003 international consensus guidelines: an endocrinologists view ［J］. Diabetes Care， 2004， 27(3):805 -812.
［2］Hoitsma AJ， Hilbrands LB. Relative risk of new-onset diabetes during the first year after renal transplantation in patients receiving tacrolimus or cyclosporine immunosuppression ［J］. Clin Transplantation， 2006， 20(5):695-664.
［3］包維民，楊揚，唐映梅，等. 肝移植后糖尿病的診斷與治療研究進展 ［J］. 中華醫(yī)學雜志， 2006， 86(40):2877-2879.
［4］Stegall MD， Everson G， Schooter G， et al. Metabolic complication after liver transplantation ［J］. Transplantation， 1995， 60(9):1057-1060.
［5］Vincent F， Friman S， Scheuermann E， et al. Results of an international， randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus ［J］. Am J Transplant， 2007， 7(6):1506-1514.
［6］Baltar J， Ortega T， Ortega F， et al. Posttransplantation diabetes mellitus: prevalence and risk factors ［J］. Transplant Proc， 2005， 37(9):3817-3818.
【關鍵詞】天皰瘡;免疫球蛋白;糖皮質激素;免疫抑制劑;護理
【中圖分類號】R758.63 【文獻標識碼】A 【文章編號】1008-6455(2010)08-0298-02
重癥天皰瘡是自身免疫性疾病,多數患者需要長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。糖皮質激素因用量大、時間長,易引起水電解質紊亂或嚴重的不良反應,甚至導致死亡[1]。有報道將免疫球蛋白用于治療自身免疫性皮膚病[2]。本科2005-2009年收治重癥天皰瘡36例,予糖皮質激素聯合免疫抑制劑大劑量免疫球蛋白治療,并輔以精心的護理,效果較好,現將護理體會報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料:36例重癥天皰瘡均為本科住院病例,均經組織病理和免疫病理檢查確診。臨床表現為全身散在分布密集紅斑和水皰,出現糜爛、滲出和結痂,全身彌漫性潮紅、水皰、滲出、脫屑和結痂,皮損面積大于體表面積的70%。其中男23例,女13例;年齡37～79歲,其中48～79歲32例。并發(fā)中、重度高血壓、糖尿病和胃潰瘍等嚴重內科疾病者除外。
1.2 治療方法:予靜滴甲潑尼龍或地塞米松,均8～20 mg/d,同時口服甲氨喋呤2～5mg/d 或靜脈沖擊環(huán)磷酰胺10～15mg/(kg?d),1次/w,免疫球蛋白0.4 g/(kg?d),連用3～5天,病情平穩(wěn)或好轉后停用免疫球蛋白,再根據病情改善情況逐漸減少糖皮質激素用量。
1.3 護理方法
1.3.1 皮損護理:用連柏煎劑1 000mL(自制,組分:黃連、黃柏、地膚子、蛇床子和馬齒莧,加入50L溫度為 38℃～40℃的水中,浸泡20min,1次/d)清除結痂和污穢。水皰予無菌低位抽吸,保留水皰的表皮,以保護創(chuàng)面,水皰充盈后,多次重復抽吸,水皰破潰處,表皮松解,不可清除松解的表皮,保持清潔,予0.1%利凡諾濕敷20min,2次/d,再用白熾燈照射滲出部位,每創(chuàng)面10min,距離30cm,防止燙傷,2次/d,保持皮損干燥。夜間用無菌甘草油紗貼敷創(chuàng)面上,并用支被架支起蓋被。當皮損逐漸干燥結痂后,外涂紅霉素軟膏,每2小時翻身1次,避免局部皮損長期受壓和滲出增加。油膩性結痂外涂無菌油劑浸泡,待自行脫落,不可強行剝離。間擦部位腋下、頸前部、腹股溝由于皮損互相摩擦,不能暴露,故不易愈合,給予雙上肢或雙下肢外展位,頸后墊小軟枕使頸部后曲,充分暴露皮損。
1.3.2 黏膜護理
①口腔護理:口腔黏膜損害可引起疼痛,伴進食困難,進食后予漱口液(地塞米松注射液l0mg、0.1%利多卡因注射液0.1g、慶大霉素注射液l6萬u加人生理鹽水500 mL) 漱口,可減輕進食時口腔黏膜的疼痛,加速黏膜的恢復,抑制細菌生長。預防念珠菌生長,采用0.15%碳酸氫鈉液每2小時交替漱口1次,并予生理鹽水棉球口腔護理2次/d,唇部結痂清除后外涂紅霉素軟膏,口腔護理時應注意觀察潰瘍的部位、面積、深度及有無念珠菌感染[3],口腔念珠菌感染者皮損外涂制霉菌素。
②外陰護理:外皮損每日予1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴30min后,0.1%利凡諾濕敷2次,便后用33℃～36℃溫開水清洗外陰,保持清潔、干燥、通風。并觀察水腫后黏膜脫落和潰瘍深度,有無念珠菌感染等。
1.3.3 治療中的護理:密切觀察和記錄病情變化情況和藥物不良反應,包括新發(fā)水皰的數量、部位和性質,原有水皰及滲出的變化,是否感染為膿皰,為醫(yī)生調整用藥劑量提供依據。糖皮質激素是目前治療天皰瘡的首選藥,與環(huán)磷酰胺聯用可提高療效,但是長期服用糖皮質激素會出現消化道癥狀,大便隱血陽性,因此要觀察大便顏色,每隔3～7天查大便隱血。出現鼻出血時,輕癥者予01.%鹽酸腎上腺素棉球填塞,出血較多予膨脹海綿或碘仿紗條局部定位壓迫,并監(jiān)測血壓、血糖,加強巡視,了解患者睡眠狀態(tài),有無精神興奮、失眠、幻覺、幻視,有無腹脹、乏力, 防止低鉀、低鈣。靜滴環(huán)磷酰胺時需大量飲水,每天飲水2 500-3 000mL,必要時記錄排尿情況,有無血尿等;有無出現骨髓毒性:如白細胞減少、貧血和血小板減少等。中醫(yī)認為本病急性期辨證以脾虛濕盛為本,濕熱、毒熱、血熱為其標;根據該原則,急性期應清熱除濕、清熱解毒、涼血解毒上[4];口服中藥煎劑治以瀉心涼血、清脾除濕、活血化瘀為法,用清脾除濕飲加減內服。早飯前、晚飯后30min,熱開晾涼后服用。人體對免疫球蛋白的耐受性較好,不良反應包括:頭痛、肌痛、面紅、惡心、血壓變化和心動過速,常在應用免疫球蛋白后1小時內發(fā)生,宜視患者不良反應程度停止或減慢輸注免疫球蛋白速度。
1.3.4 心理護理:患者大部分皮膚黏膜破潰,且病情易反復,經久不愈,皮損疼痛,經濟負擔較重,會出現悲觀、沮喪煩和躁等消極情緒,護士應尊重和關心患者,建立良好的護患關系,主動與患者交談,縮短護-患距離,增加信任感。解除解除患者顧慮,使其樹立信心,積極配合治療及護理。
1.3.5 飲食護理:患者皮損面積大,滲液多,機體消耗較大,宜給予營養(yǎng)豐富的高蛋白、高維生素飲食,伴口腔病變者,鼓勵其進冷流質或軟爛飲食,如魚湯、蔬菜汁、水果汁、牛奶、豆制品、雞蛋糕、瘦肉粥等,避免進食粗糙纖維及尖硬的食物,忌食辛辣、過酸、過甜等刺激性食物,可少食多餐[5]。病情好轉時可以逐漸進易消化、質軟的食物。進食困難時由靜脈補充營養(yǎng),以保持機體的營養(yǎng)需要和水、電解質平衡。多食薏苡仁、山藥、綠豆、紅棗以祛濕健脾,清熱生津祛燥。
1.3.6 保護性隔離:對病人實施保護性隔離,住單間,避免與帶狀皰疹等病毒性疾病同居一室,因患者長期大量應用糖皮質激素和免疫抑制劑,免疫力低下。保持病室空氣新鮮,每日用1 000 mg/L(0.02%)的含氯清潔消毒液擦拭地面和桌面,紫外線床單位消毒2次/d,并每日更換無菌床單、被套、病號服。滲出較多時,隨時更換,病室溫度24℃ ～26℃為宜。保護好患者的淺靜脈,扎止血帶時,應墊上紗布或包扎在患者的衣服上,固定輸液敷貼時,應避免固定至水皰上。
1.3.7 出院指導:天皰瘡患者好轉或治愈出院后,多數需繼續(xù)口服糖皮質激素和免疫抑制劑,應指導患者嚴格按醫(yī)囑用藥,不可擅自停藥或減量,定期隨訪。
1.4 療效判定標準[8]治愈:皮損全部消退或原有糜爛面干燥結痂,無新皮損出現;顯效:皮損消退>70% ,或原有糜爛面基本干燥;有效:皮損消退70%-30% ,或有個別新皮損出現;無效:皮損消退70%所需時間。
2 結果
36例患者均未發(fā)生皮膚繼發(fā)感染;無外陰念珠菌感染;2例出現口腔念珠菌感染,對癥護理后,一周后治愈;治療8～12天后,糜爛面干燥,11～18天后可見紅色新生表皮,21～24天后逐漸恢復為正常皮膚。復查IgG和C3均正常。住院時間19～28天,平均住院日23天,36例患者全部治愈出院。大劑量免疫球蛋白聯合糖皮質激素和免疫抑制劑輔以皮膚護理,有效控制皮膚感染;間擦部位暴露輔以白熾燈照射,加速皮損干燥;口腔護理、外陰護理防止念珠菌感染;飲食護理補充大量滲出丟失的蛋白質;及時監(jiān)測體溫、血壓、血糖的變化為治療提供依據;保護性隔離減少交叉感染的機會。
3 結論
大劑量免疫球蛋白聯合沖擊治療重癥天皰瘡的護理關鍵是皮膚護理,防止皮膚感染,保持皮損局部干燥,給予恰當的外用藥物,及時發(fā)現血壓、血糖升高等糖皮質激素和免疫抑制劑的副作用,可以加速治愈,減少并發(fā)癥。
4 討論
蘇海丹等[6]29例皮質類固醇加環(huán)磷酰胺沖擊治療尋常型天皰瘡的觀察及護理,住院時間29～102d,平均住院時間65.5d;褚利娟[7]68例尋常型天皰瘡護理體會,采用免疫抑制劑和糖皮質激素,平均住院時間28天。在治療重癥天皰瘡的過程中,予糖皮質激素和免疫抑制劑治療的同時,若早期聯合應用大劑量免疫球蛋白,與單純應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療相比較,平均起效時間、皮損明顯消退時間以及住院時間明顯縮短[8],顯示免疫球蛋白能迅速抑制免疫性損傷,輔以有效的護理措施:皮膚護理、黏膜護理、飲食護理、心理護理、保護性隔離和出院指導,皮損滲出明顯減少,皮損恢復加速,縮短病程和住院時間,減輕了糖皮質激素的用量及不良反應本研究中未見靜滴大劑量免疫球蛋白后出現不良反應,這可能與聯合應用糖皮質激素有關[8]。雖然免疫球蛋白價格較貴,但是治療重癥自身免疫性疾病時效果較好,改善天皰瘡患者的長期預后。
參考文獻
[1] 眭洪峰,孫新芬,翁孟武.丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療自身免疫大皰病26例療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志,2005,19(9):539-540
[2] 靳培英.皮膚病藥物治療學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:635-637
[3] 孫艷,畢軼霞,徐艷紅.l例重癥多形紅斑的護理體會[J].中國麻風皮膚病雜志,2007,23(1):15
[4] 安家豐,張. 張志禮皮膚病臨床經驗輯要[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1994,100
[5] 蔣為霞,唐躍瓊,郭小蘭.1例副腫瘤性天皰瘡的護理[J].中國實用護理雜志,2004,20(4):48
[6] 蘇海丹,侯霞,彭春玲. 皮質類固醇加環(huán)磷酰胺沖擊治療尋常型天皰瘡的觀察及護理[J].廣東醫(yī)學院學報,2004,22(4):427
什么是免疫檢查點抑制劑？
“免疫檢查點”早在多年前就提出了，由于是直譯，多多少少讓人有些不太理解，實際上“免疫檢查點”就是人體自然存在的抑制免疫系統的方法。“免疫檢查點”如果被激活，就會抑制免疫細胞功能。癌細胞為了躲避免疫系統的攻擊，一般都會激活“免疫檢查點”，以抑制免疫系統對其攻擊。
如果能阻止癌細胞對免疫檢查點的激活，就可以讓免疫系統保持正常功能，攻擊和殺滅癌細胞。在這種思路引導下，便產生了免疫檢查點抑制劑這類新藥物，而且臨床試驗效果令人鼓舞。免疫檢查點抑制劑類新藥的機理在于，它們并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞等免疫細胞來殺滅腫瘤細胞。同時，它們是系統性地增強全身的抗腫瘤免疫反應。
美國食品與藥物管理局（FDA）已經批準了三種免疫檢查點抑制劑類藥物。一種是特異性結合T細胞表面的細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）受體的抗體類藥物，叫作易普利姆瑪（ipilimumab，ipi），于2011年獲得批準。另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別是潘布陸利珠（pembrolizumab，pembro）和納武（nivolumab，nivo），于2014年得到批準。
在臨床Ⅲ期試驗中，易普利姆瑪讓約20%的病人存活期超過3年，一些人在10年或11年后仍然活著。納武治療轉移性黑素瘤的有效率為32%，其中95%的患者對藥物治療具有持續(xù)反應。潘布陸利珠與納武類似，有效率較高（24%），并且該藥對大多數患者有效（86%的患者對藥物具有持續(xù)反應）。
為何免疫檢查點抑制劑對腫瘤有如此高的療效但同時又較少產生副作用（不攻擊和殺傷人體正常的細胞）呢？這類藥物的研發(fā)思路給出了答案。
療效高副作用少
首先獲得批準的免疫檢查點抑制劑藥物是易普利姆瑪，是一種單克隆抗體，能有效阻止細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。易普利姆瑪的作用機制就是幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑素瘤細胞，這個機理就是該藥物能解除人體的免疫抑制，讓T細胞的功能發(fā)揮出來。
但是，易普利姆瑪也產生了一些毒副作用，讓一些服用它的人無法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人員的研發(fā)眼光轉向另一類免疫檢查點抑制劑，這就是PD-1抑制劑潘布陸利珠和納武。
1992年，京都大學的免疫學家本庶佑在研究T細胞有時如何和為何自殺時發(fā)現，一些T細胞表面上產生了某種蛋白分子，于是猜測它參與了T細胞的死亡過程，由此把這種分子稱為程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑對小鼠進行試驗發(fā)現，如果在小鼠體內讓表達這種蛋白（PD-1）的基因失活，則小鼠會患自身免疫疾病，包括輕度關節(jié)炎、心臟退化和關節(jié)病。
也就是說，免疫系統沒有受到抑制也會攻擊自身的組織和器官。這意味著，PD-1有助于阻止免疫系統運轉失控。免疫系統需要制動器和加速器，PD-1就是一種制動器。在這個發(fā)現引導下產生了一個思路，如果有一種藥物阻斷PD-1是否能夠激活免疫系統抵抗癌癥。這顯然不同于過去的常規(guī)化療和放療，即利用藥物和放射線殺滅腫瘤細胞，但這兩種方法不可避免地會殺傷正常細胞。
治癌的更多新線索
在這個思路引導下，潘布陸利珠和納武的研發(fā)相繼進入快車道，并獲得美國食品與藥物管理局批準。潘布陸利珠和納武也被視為PD-1抑制劑的兩種開路先鋒。
比起易普利姆瑪，潘布陸利珠和納武能讓免疫系統更多地攻擊癌細胞而不是健康組織，在迄今為止開展過的臨床試驗中，潘布陸利珠和納武的效果要優(yōu)于易普利姆瑪，而且比現存最好的化療和放療的效果更好，表現為病人的腫瘤縮小率和存活率成倍增加，同時產生的副作用更加溫和。
現在，研究人員意識到，易普利姆瑪這種免疫檢查點抑制劑打開了生物體一種主要的免疫制動器后，可能讓整個免疫系統過度活躍，讓健康細胞和癌細胞同時遭受攻擊，這還是與標準化療產生的副作用差不多。而人們需要的是只殺傷癌細胞但保護正常細胞的靶向療法。
此后，美國達納-法伯癌癥研究所的弗雷曼等人與日本研究人員合作研究，發(fā)現PD-1只是一種僅在免疫系統表面上產生的受體分子，可能還有其他東西與它結合，才會開啟免疫制動器。這個物質就是一種被稱為程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。
由于這個發(fā)現，未來的免疫檢查點抑制劑藥物研發(fā)不僅指向PD-1分子，而且會指向PD-L1分子，或者同時作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未來10年或更長時間，免疫檢查點抑制劑（療法）將與手術、放療、化療和靶向治療并駕齊驅，甚至可能獨占鰲頭。
免疫相關副作用也存在
盡管現有的動物試驗和臨床試驗表明免疫檢查點抑制劑有調動人體免疫系統抗癌的作用，而且副作用較少，但實際上這類藥物也有副作用。因為，無論是治療轉移性黑素瘤的抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）單抗藥物易普利姆瑪，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑，都是在重新激活免疫系統對抗癌癥。與此同時，又會導致新的免疫毒性作用，即免疫相關副作用的產生。
免疫相關副作用涉及許多器官組織，也有多種癥狀和表現。不過，目前的研究表明，如果處理得當，免疫檢查點抑制劑導致的免疫相關副作用是可以得到糾正的，例如可用糖皮質激素（腎上腺皮質激素）、腫瘤壞死因子α抗體等來進行處理，因為糖皮質激素具有調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。
最常見也是最早發(fā)生的與免疫檢查點抑制劑有關聯的免疫相關副作用是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪使用者會發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，常表現為網狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發(fā)生于軀干與四肢，也會引起皮膚白斑/白癜風，通常在檢查點抑制劑使用數月后出現。
對待這種情況可外用糖皮質激素乳膏治療，口服止癢藥物（hydroxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療免疫檢查點抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴重皮疹（3級以上）需口服糖皮質激素來處理。
PD-1和PD-L1阻斷抗體（免疫抑制劑）也可以引起皮膚/黏膜毒性，有的病人會出現口腔黏膜炎和口干癥狀。在用一種屬于PD-1和PD-L1阻斷抗體的藥物Nivolumab進行的大規(guī)模一期臨床試驗中，6.5%的患者出現口干癥狀，1例患者出現了3度口干癥狀。對出現這類副作用的患者可口服糖皮質激素或含漱利多卡因，療效顯著。
此外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者也會出現腹瀉和結腸炎等副作用。使用抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）靶點免疫抑制劑比使用PD-1/PD-L1靶點免疫抑制劑后腹瀉發(fā)生率要高得多。對此情況，臨床醫(yī)生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如果確認是免疫檢查點抑制劑所引發(fā)的副作用，可口服或靜脈給予糖皮質激素。病情嚴重，口服糖皮質激素不見好轉時，必須住院靜脈給予皮質類固醇并進行補水和保持電解質平衡。
關鍵詞 腎移植嚴重肺部感染護理
肺部感染是腎移植術后最主要的并發(fā)癥，亦是造成腎移植受者死亡的主要原應之一。由于應用免疫抑制劑，腎移植受者肺部感染具有不同于一般人群的特點。本文通過對近年來北京大學第一醫(yī)院SICU收治腎移植后嚴重肺部感染患者臨床資料的回顧性分析，探討患者臨床表現特點及護理的有效性，以提高對腎移植受者嚴重肺部感染治療的成功率。
一、臨床資料
（一）一般資料。
我科2002年10月至2010年3月因腎移植術后嚴重肺部感染收住SICU治療的患者15例，全部患者均為首次腎移植。其中男性11例，女性4例，年齡22-62歲，平均(46.5±12.8)歲。其中>40歲11例，>60歲3例。入SICU第1天時最差急性生理學與慢性健康狀況評分系統2(APACHE2) 評分為11-18，平均14.6±2.1。其中6例(40.0%) 為ARDS，6例(40.0%) 為ALI。治療期間氣管插管6例(40.0%)，無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸7例(46.7%)。 5例(33.3%) 在SICU治療期間發(fā)生AKI。
（二）臨床表現。
均有不同程度的發(fā)熱，一般體溫在38-40度；多主訴胸悶，憋氣且發(fā)展迅速；咳嗽，但早期多數患者無痰或少痰，隨著病情進展可出現黃白色粘稠痰液，不易咳出；常見體征有肺泡呼吸音低，少數伴有干、濕性音；早期可出現低氧血癥，常發(fā)展成ARDS，死亡率高；胸片可有肺紋理增粗、紊亂，雙肺彌漫間質性病變或散在斑片陰影或毛玻璃狀改變，嚴重者有肺實質病變。
（三）治療方法。
入住SICU后均采用綜合性治療：1.抗生素及抗病毒治療：根據降階梯原則常規(guī)采用四聯藥物治療，包括靜脈給予美羅培南、氟康唑、更昔洛韋，口服復方新諾明等；2.免疫抑制劑的調整：停用嗎替麥考酚酯（MMF），根據血藥濃度情況盡量使用環(huán)孢素A和他克莫司，減量使用潑尼松或潑尼松龍。在肺部感染控制1周后在恢復三聯免疫抑制劑的應用；3.呼吸機支持治療；4.全身支持治療，強調營養(yǎng)支持，糾正低蛋白血癥；5.做好翻身，拍背，霧化吸入，促進患者康復。
二、護理
（一）藥物護理。
1.抗生素的使用護理。
合理使用抗生素，掌握抗生素的抗菌譜、理化特性、藥代學、藥動學、作用、副作用及配伍禁忌、聯合用藥等知識；在使用過程中現用現配，科學的安排給藥間隔時間，可使用微量泵控制給藥的速度，以保證抗生素最大限度發(fā)揮療效；給藥過程要規(guī)范，嚴格無菌操作；嚴密觀察用藥后的不良反應；對病人進行用藥的健康教育。
2.免疫抑制劑的使用護理。
免疫抑制劑的毒副作用比較復雜，因此在用藥過程中應加強觀察和護理。觀察患者有無胃腸道反應、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉；骨髓抑制作用，可發(fā)生白細胞減少；出血性膀胱炎；水鈉潴留作用致高血壓；情緒不穩(wěn)定、失眠、躁狂、精神錯亂；寒戰(zhàn)、高熱等。
（二）氣道護理。
1.呼吸機的護理。
（1）呼吸機的管理。
為避免呼吸機使用的醫(yī)源性感染，注意呼吸機使用中各環(huán)節(jié)無菌操作是關鍵。呼吸機管道每日應更換消毒一次；加溫濕化器專人使用；呼吸機管道應及時檢查并傾倒管道內接水缸內的冷凝水，避免冷凝水返流入氣管內。
（2）氣管插管患者的護理。
氣管插管損害了呼吸道自然防御功能，容易引發(fā)感染。因此按需吸痰，戴無菌手套，動作輕柔，單次吸引時間不超過15s，負壓不宜過大，避免氣道粘膜損傷。吸痰用品專人專用，每日更換高壓消毒。加強氣道濕化，防止痰液干結，促進痰液排出。每日更換氣管插管位置，并口腔護理tid。
（3）氣管切開患者的護理。
保持氣管切開處的清潔，每日用無菌生理鹽水清洗內套管3次并用無菌棉球清潔氣管切開外套管；每日用無菌生理鹽水清潔氣切周圍皮膚3次，并覆蓋無菌紗布；每日檢查氣切勒繩的松緊，并在勒繩下墊紗布保護皮膚。
（4）無創(chuàng)面罩患者的護理。
帶無創(chuàng)面罩呼吸機輔助呼吸的患者，開始無法和呼吸機同步，往往感到憋氣煩躁，所以護士要指導患者呼吸的配合，正確判斷患者的需要并給予滿足；在病情允許的情況下協助患者飲水，口腔護理；因無創(chuàng)面罩長期加壓勒于面部，面部皮膚極易破損，因此在帶之前給予貼保護膜保護皮膚，病定時放松面罩觀察皮膚；餐后接無創(chuàng)呼吸機時，要觀察患者有無嗆咳，勿吸；備好急救用品和緊急插管物品。
2.肺部的護理。
護理人員應協助患者至少每2小時翻身拍背一次，如病情允許可床旁坐起或床旁下地活動；病情允許時鼓勵患者多飲水，保持口腔黏膜濕潤；超聲霧化稀釋痰液，呼吸機持續(xù)氣道濕化。
3.生命體征的觀察。
患者24小時持續(xù)多功能監(jiān)護，至少每半小時記錄一次患者的生命體征，觀察患者有無呼吸急促，心律增快，血壓升高，血氧降低，等臨床表現，并遵醫(yī)囑及時給與處理；每4小時測1次體溫，并記錄。依據患者的發(fā)熱情況給予物理降溫，并遵醫(yī)囑抽血培養(yǎng)化驗；準確記錄患者的尿量，因感染會引起腎功能損害，加重心肺負荷，因此每8小時測量CVP1次，總結出入量，保持出入量的平衡。
4.消毒隔離制度。
患者入住監(jiān)護室內保護性隔離病房，醫(yī)護人員專人監(jiān)護，初期禁止探視，減少感染機會。做好房間的消毒；醫(yī)護人穿隔離衣；操作注意無菌原則，注意手的消毒；及時更換各種穿刺敷料、導管及引流管，引流袋；做好物品的消毒處理等。
5.基礎護理。
由于免疫抑制狀態(tài)下，正常寄宿在胃腸道和皮膚的微生物可變成危險的致病菌，導致肺部、皮膚、尿道、口腔等感染。因此要做好基礎護理。晨晚間護理，并注意保暖，防止受涼；會陰沖洗或尿管護理，每日2次，并觀察尿液性狀；飯后用生理鹽水或漱口水漱口，觀察口腔黏膜情況；協助患者床上或床旁活動，預防壓瘡，增強體質；補充營養(yǎng)和水分，少量多餐，防止腎血流量灌注不足、貧血、低蛋白血癥等。
6.心理護理。
腎移植術后肺部感染的患者忍受著各種如持續(xù)高熱，憋氣，胸悶等軀體不適的同時，還擔心腎移植的失敗，經濟費用的增加。容易產生煩躁，情緒不穩(wěn)定，失落等情況，應給予患者心理護理與支持。多與患者及家屬進行有效的溝通，鼓勵患者傾訴，認真傾聽，詳細講解疾病的情況和進展，在病情穩(wěn)定后可適當的允許探視，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。
三、小結
腎移植術后為了避免排斥反應需使用大量免疫抑制劑，因此引起抗感染能力下降，感染發(fā)生率增高。其中肺部感染是最為常見。腎移植患者肺部感染的早期癥狀不典型，病情隱匿但發(fā)展迅速，短時間容易出現呼吸衰竭、ARDS。因此腎移植術后，在整個護理過程中要注意抗生素用藥的準確安全，嚴格監(jiān)測免疫功能，及時調整免疫抑制劑用藥及劑量，采取綜合護理：重點是加強肺部護理，避免各種感染、營養(yǎng)支持、糾正貧血、低蛋白血癥等，是救治成功的關鍵。
參考文獻:
[1]侯瑞鵬,石炳毅,易濱,等.腎移植術后院內與院外肺部感染的分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2008,18,(1):53-55.
[2]秦國初,周正陽,顧康康,等.腎移植后巨細胞病毒肺炎的影響學診斷[J].臨床放射學雜志,2006,25,(7):619-621.
[3]高燕.腎移植術后肺部感染的護理[J].柳州醫(yī)學,2010,23(4):169-170.
摘要：目的：了解皮膚真菌感染臨床誤診特點。方法：回顧性分析5年來我院收治的32例皮膚真菌感染誤診病例。結果：32例皮膚真菌感染誤診病人多見于長期應用激素或免疫抑制劑的病人，誤診為濕疹最多見，病灶多見于臀部皮膚，病原體以癬菌多見。結論：皮膚真菌感染誤診在臨床應予重視。
關鍵詞：皮膚真菌感染；誤診
中圖分類號：R751
皮膚真菌感染在臨床上很常見，但皮膚真菌感染的誤診并不少見。為此，我們回顧性研究5年來我院收治的32例皮膚真菌感染誤診病例，以揭示皮膚真菌感染誤診的臨床特點。
1．資料與方法
1．1一般資料
病人均為我院門診2002年1月～2007年2月收治的皮膚真菌感染的病例。納入標準：首診不能明確為真菌皮膚感染而主要基于真菌病理或培養(yǎng)診斷，或應用抗真菌藥物治療后病情好轉。有32例皮膚真菌感染誤診病例進入本研究，男13例，女19例，年齡6～92歲，平均(42.1～17.8)歲。
1．2方法
回顧性分析病人的臨床資料。以臨床指征或實驗室檢查結果表明為活動性真菌感染已消退為治療有效。真菌培養(yǎng)與鑒定及藥敏采用沙保的培養(yǎng)基培養(yǎng)，部分采用為粉吐溫80瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，真菌鑒定使用YBC鑒定卡。
2．結果
2．1皮膚真菌感染誤診的基礎疾病
32例皮膚真菌感染誤診中，24例具有的基礎病變?yōu)椋耗I病綜合征9例，糖尿病7例，白血病3例，類天皰瘡2例，系統性紅斑狼瘡1例，皮肌炎1例，甲亢性突眼1例。病程由82d～5年不等，23例病例均應用糖皮質激素或免疫抑制劑治療；合并存在其他器官細菌感染6例。
2．2皮膚真菌感染誤診疾病
32例皮膚真菌感染誤診病人中，被誤診為下列疾病：濕疹10例，皮膚細菌感染7例，過敏性皮炎5例，皮脂炎3例，基底細胞癌2例，性皮膚改變1例，膿皰瘡1例，黏液性水腫1例，接觸性皮炎1例，神經性皮炎1例。
2．3皮膚真菌感染部位分布
32例皮膚真菌感染誤診病人中，其病灶分布為：臀部皮膚8例，軀干皮膚6例，頭部皮膚4例，腰背部皮膚4例，指縫隙3例，趾縫隙2例，顏面皮膚2例，四肢皮膚2例，頸部皮膚1例。
2．4皮膚病灶病理或真菌培養(yǎng)檢查
32例皮膚真菌感染誤診病人中，經行病灶真菌培養(yǎng)提示：紅色毛癬菌7例，絮狀表皮癬菌5例，石膏樣毛癬菌5例，須癬毛癬菌4例，紫色毛癬菌3例，羊毛狀小孢子菌3例，白色念珠菌2例，熱帶念珠菌1例，其他多種真菌合并感染2例。
3．討論
隨著近年來激素及免疫抑制劑等廣泛應用，皮膚真菌感染也呈增高的趨勢，但是在臨床中常因各種因素存在而導致誤診。
【關鍵詞】 醫(yī)院感染；危險因素；前瞻性研究
Risk factors for mortality in intensive care units:a prospective study
【Abstract】 Objective To investigate risk factors for mortality in intensive care units.Methods The prospective study was performed from January 2005 to November 2006 in ICU. 276 patients who were followed in the ICU for at least 48 hours were enrolled in this study. Those patients who died within 48 hours of ICU discharge were included in the mortality analysis.Results The overall mortality rate in the ICU was 44.9%. Among the 276 patients， 99 (35.9%) had nosocomial infections.The mean age， sex， acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II score， trauma and intraabdominal pathology， nosocomial infection， stay in ICU， coma， TISS score， use of steroid or chemotherapy， use of antibiotic were associated with mortality in the univariate analysis. Eight variables were determined as independent risk factors: mean age(HR 1.08，95%CI 0.98～1.15)， mean APACHE II score(HR 2.01，95%CI 1.62～2.87)， mechanical ventilation(HR 1.87，95%CI 1.38～2.92)，nosocomial infection(HR 0.41，95%CI 0.31～0.68)， enteral nutrition (HR 0.51，95%CI 0.32～0.69)， stay in ICU (HR， 0.45; 95% CI， 0.24～0.60)， use of steroid or chemotherapy(HR 1.58，95%CI 1.18～2.09) ， and tracheostomy (HR 0.31，95%CI 0.01～0.69).Conclusion The most important risk factors of mortality were observed as nosocomial infection， older age， high APACHE II score， mechanical ventilation， enteral nutrition， tracheostomy， and use of steroids or chemotherapy.
【Key words】 nosocomial infection;risk factor;prospective study
ICU對提高危重患者的搶救成功率起到了重要作用，但由于ICU內患者基礎疾病重，高齡患者多，侵襲性醫(yī)療操作多，以及患者多伴有免疫功能紊亂，目前ICU患者病死率仍較高［1，2］。大量研究發(fā)現高齡、院內感染、APACHE II評分和侵襲性醫(yī)療操作可增加ICU患者病死率［3～6］。目前，國內尚未見系統性的ICU病死率危險因素前瞻性研究。為了解ICU病死率危險因素和制定有效控制措施，對本院ICU患者進行了前瞻性研究。
1 資料與方法
1.1 病例選擇 選擇2005年1月～2006年11月期間入住本院ICU超過48h的住院患者及入住ICU48h內死亡的住院患者，排除年齡＜16歲的住院患者。
1.2 調查方法和內容 采用前瞻性調查研究。監(jiān)測人員每日巡視患者，填寫患者住院情況登記表，調查內容包括年齡、性別、職業(yè)、吸煙、飲酒史、診斷、慢性基礎疾病、Glasgow評分、APACHE Ⅱ評分、治療干預評分(TISS評分)、ICU住院天數、侵襲性操作(包括氣管切開、鼻飼、導尿、動靜脈插管、腹腔穿刺、胸腔穿刺等)、手術、麻醉、機械通氣、H2受體阻滯劑的應用、抗菌藥物的使用、激素與化療藥物等免疫抑制劑的應用、全靜脈營養(yǎng)、鼻飼營養(yǎng)、醫(yī)院感染發(fā)生時間、感染部位、病原菌等。每個因素均予以明確定義，并進行細致準確的測量(或調查)。
1.3 醫(yī)院感染診斷標準 醫(yī)院感染參照衛(wèi)生部2000年頒布的醫(yī)院感染診斷標準(試行)。
1.4 統計分析方法 所有數據采用SPSS 11.0統計軟件進行分析，對資料先進行單因素分析，找出ICU患者病死率的關聯因素。為了解變量的獨立性預后價值，將單因素分析有顯著意義的指標(P< 0.05)引入COX模型作多因素回歸分析，起點設置為患者入住ICU，終點設置為患者轉出ICU或死亡。
2 結果
2.1 患者基本情況 共監(jiān)測ICU住院患者276例，平均年齡54.3±18.9歲（范圍16～95歲）。其中男161例（58.3%），年齡中位數48.9±20.2歲（范圍16～90歲），女115例（41.7%），年齡中位數60.9±19.2歲（范圍16～90歲）。原發(fā)病情況：心腦血管意外51例（18.5%），創(chuàng)傷101例（36.6%），腹部疾病121例（43.8%），藥物中毒3例（1.1%）。APACHE II 評分13.2±5.9，平均TISS評分22.8±8.1。平均入住ICU時間10.1±9.8天（范圍2～98天）。死亡病例共124例（44.9%），99例患者發(fā)生醫(yī)院感染（35.9%），發(fā)生醫(yī)院感染患者病死率62.6%，未發(fā)生醫(yī)院感染患者病死率37.4%。死亡患者中62例發(fā)生醫(yī)院感染(50%)，Kaplan-Meier生存曲線見圖1。
2.2 ICU患者病死率單因素分析 對334例ICU患者進行單因素分析，發(fā)現平均年齡、昏迷、腹部疾病、創(chuàng)傷、APACHE II 評分、ICU住院天數、醫(yī)院感染、使用免疫抑制劑、氣管插管、機械通氣、鼻飼和中心靜脈置管等是ICU患者病死率的關聯因素。ICU患者病死率單因素分析見表1。表1 ICU患者病死率單因素分析
2.3 ICU患者病死率獨立危險因素分析 為了解變量的獨立性預后價值，將單因素分析有顯著意義的指標(P< 0.05)引入COX模型作多因素回歸分析，起點設置為患者入住ICU，終點設置為患者轉出ICU或死亡。結果顯示平均年齡、APACHE II評分、機械通氣、醫(yī)院感染、鼻飼、免疫抑制劑、氣管切開是ICU患者病死率獨立危險因素，見表2。表2 ICU患者病死率獨立危險因素COX回歸分析
3 討論
在本研究中，入選病例多為嚴重創(chuàng)傷、嚴重腹部疾病或心腦血管疾病，因此本研究ICU患者病死率44.9%，明顯高于以往研究報告的9%～38%［3，4，7，8］。
ICU的創(chuàng)建和完善對提高危重患者的搶救成功率起到了重要作用，但是許多新問題伴隨而來。ICU是高危患者聚集的場所，也是病原微生物的儲源地，各種侵入性操作也很多。發(fā)生感染的危險性也增大。ICU內的感染患者，除一部分是因為重癥感染而入住以外，相當一部分是醫(yī)院感染。醫(yī)院感染是導致搶救最終失敗和醫(yī)療費增加的最重要原因。許多研究證實，ICU患者發(fā)生醫(yī)院感染后病死率顯著增加［3～5］。在本研究中發(fā)生醫(yī)院感染ICU患者病死率(62.6%)顯著高于未發(fā)生醫(yī)院感染患者(37.4%)，P
高齡患者由于機體臟器功能減退及免疫功能低下，在ICU中的病死率明顯增加［9，10］。本研究中死亡患者平均年齡（62±18.9歲）明顯高于生存患者平均年齡（49.5±18歲），P＜0.001；COX回歸分析顯示其相對風險度 HR 1.08(95% CI 0.98～1.15)，顯示平均年齡是ICU患者病死率獨立危險因素。
APACHE Ⅱ評分已廣泛用于評價疾病嚴重程度、判斷預后、評價救治水平。許多研究證實APACHE Ⅱ評分可作為ICU患者病死率預測指標［6，11］。本研究中，伴有高APACHE Ⅱ評分患者往往在入住ICU幾天內死亡。存活患者平均APACHE Ⅱ評分為10.2分，死亡患者平均APACHEⅡ評分為17.9分，提示APACHE Ⅱ評分可作為ICU患者病死率預測指標。
在以往的研究中，ICU住院天數被證實是增加ICU患者病死率獨立危險因素［4，12］，但在本研究中，ICU住院天數與ICU患者病死率無明顯關聯(P＞0.05)，存活患者與死亡患者ICU住院天數中位數較接近。
與以往的研究一樣，本研究顯示機械通氣顯著增加ICU患者病死率［3，12］。肺炎是ICU最常見的醫(yī)院感染。機械通氣患者由于氣管插管破壞了口咽部與氣管間的屏障，損害了對口腔分泌物的有效清除功能，容易發(fā)生沿氣管導管外呼吸道分泌物的吸入，使呼吸機相關性肺炎的發(fā)生明顯增加。本研究中發(fā)生呼吸道感染和膿毒癥的患者，死亡風險顯著增加，醫(yī)院獲得性肺炎是增加ICU患者病死率獨立危險因素。
使用激素、化療藥物等免疫抑制劑可降低機體免疫功能，增加ICU患者醫(yī)院感染發(fā)生的風險［5］。本研究中使用激素、化療藥物等免疫抑制劑的患者往往伴有嚴重的基礎疾病，入ICU后更易發(fā)生醫(yī)院感染，因此病死率較高。
中心靜脈導管置入可增加血源性感染機會。在本研究中中心靜脈導管相關性菌血癥的發(fā)生僅為7%，可能與使用廣譜抗生素后中心靜脈導管培養(yǎng)陽性率較低有關。
總之，ICU危重患者是醫(yī)院的高危人群，影響ICU危重患者病死率的危險因素較多，包括高齡、APACHE II評分、使用機械通氣、醫(yī)院感染、鼻飼、免疫抑制劑、氣管切開等因素，在預防和干預治療時應針對其危險因素加強防護，采取相應的措施，加強監(jiān)測，提高患者的生存率。
參考文獻
1 Brown RB， Hosmer D， Chen HC. A comparision of infection in different ICUs within the same hospital. Crit Care Med，1985，13:472-476.
2 Daschner F. Nosocomial infections in intensive care units. Crit Care Med，1985，11:284-287.
3 Appelgren P， Hellstrom I，Weitzberg E， et al. Risk factors for nosocomial intensive care infection: a long-term prospective analysis. Acta Anaesthesiol Scand，2001，45:710-719.
4 Craven DE， Kunches LM， Lichtenberg DA， et al. Nosocomial infection and fatality in medical and surgical intensive care unit patients. Arch Intern Med，1988，148:1161-1168.
5 Vincent JL. Nosocomial infections in adult intensive-care units. Lancet，2003，361:2068-2077.
6 Rordorf G， KoroshetzW， Efird JT， et al. Predictors of mortality in stroke patients admitted to an intensive care unit. Crit Care Med，2000，28:1301-1305.
7 Ibrahim EH， Sherman G， Ward S， et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest，2000，118:146-155.
8 Rocker G， Cook D， Sjokvist P， et al.Clinician predictions of intensive care unit mortality. Crit Care Med，2004，32:1149-1154.
9 Stephan F， Cheffi A， Bonnet F. Nosocomial infections and outcome of critically ill elderly patients after surgery. Anesthesiology，2001，94: 407-414.
10 Rockwood K， Noseworthy TW， Gibney RT， et al. One-year outcome of elderly and young patients admitted to intensive care units. Crit Care Med，1993，21:687-691.
11 Niskanen M， Kari A， Nikki P，et al. Acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) and Glasgow coma scores as predictors of outcome from intensive care after cardiac arrest. Crit Care Med，1991，19:1465-1473.
