時(shí)間：2023-07-10 17:34:30
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇中醫(yī)方劑學(xué)基礎(chǔ)，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
【關(guān)鍵詞】 方劑學(xué)；案例教學(xué)；教學(xué)改革
方劑學(xué)是聯(lián)系基礎(chǔ)和臨床的橋梁課程，方劑又是中醫(yī)醫(yī)生治療疾病的主要工具和最終手段之一，因此，方劑學(xué)教學(xué)質(zhì)量關(guān)乎的中醫(yī)院校畢業(yè)學(xué)生的臨床水平和能力。近年來興起的案例教學(xué)模式對中醫(yī)經(jīng)典教學(xué)模式起到了重要的補(bǔ)充作用，本文擬從中醫(yī)方劑學(xué)案例教學(xué)模式的必要性、實(shí)施方法、注意問題等進(jìn)行探討。
1 方劑學(xué)案例教學(xué)開展的必要性
方劑學(xué)是聯(lián)系基礎(chǔ)和臨床的橋梁課程，其內(nèi)容包含中醫(yī)基礎(chǔ)、中醫(yī)診斷、中藥、內(nèi)科及婦兒科、皮膚科、外科等多學(xué)科內(nèi)容，因此其包容性非常強(qiáng)。方劑學(xué)重在闡明方劑的配伍理論及其臨床運(yùn)用，傳統(tǒng)的方劑學(xué)教學(xué)仍然通過組成、功效、主治、方解的順序進(jìn)行平鋪直敘式的教學(xué)模式為主，不利于學(xué)生對具體方劑的理解和分析，而中醫(yī)臨床一般是按照理、法、方、藥的過程來診治病人，即“四診合參（辨證）一確立治法一遣藥組方”［1］。案例（病例）教學(xué)是符合疾病診療過程的教學(xué)模式，應(yīng)該成為方劑學(xué)教學(xué)中的主體模式之一。
動(dòng)手能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)本身就是我國高等教育的薄弱環(huán)節(jié)，在中醫(yī)院校更為明顯。學(xué)生的臨床能力的培養(yǎng)主要在醫(yī)院進(jìn)行。近年來，由于招生規(guī)模的不斷擴(kuò)大，中醫(yī)醫(yī)院已經(jīng)難以滿足學(xué)生臨床能力培養(yǎng)的需要［2］。因此，案例教學(xué)模式對提高學(xué)生的動(dòng)手能力與創(chuàng)新能力具有重要的作用，補(bǔ)充了學(xué)生實(shí)踐能力培養(yǎng)的醫(yī)院培養(yǎng)的不足，為學(xué)生早臨床打下良好的基礎(chǔ)［3］。
2 案例教學(xué)的實(shí)施方法
1.1 案例的設(shè)計(jì)
分為三類案例進(jìn)行設(shè)計(jì)，分為文字案例、口述案例和多媒體案例三種，但是由于條件的限制，以文字案例為主；為了保證真實(shí)性，相應(yīng)的加部分口述案例和多媒體案例。以章節(jié)為單位，每一章（節(jié)）編排一個(gè)典型案例。文字案例由教師選擇臨床典型病例，或者選自典型醫(yī)案，以文字形式表達(dá)出來；口述案例是病人自己敘述主訴、癥狀、病情、用藥等資料，配合體征的圖片；多媒體病例就是醫(yī)生和病人診療互動(dòng)過程的錄像。
1.2 教學(xué)的組織
（1）文字案例教學(xué)：老師將設(shè)計(jì)好的案例提前發(fā)給學(xué)生，學(xué)生準(zhǔn)備背景知識(shí)。然后，以小組為單位，每組不超過10人，每班不超過30人，分三個(gè)小組進(jìn)行討論。討論過程中，教師也要加入到討論中，并適時(shí)的予以引導(dǎo)和指導(dǎo)，掌控課堂進(jìn)度。這種模式由于學(xué)生預(yù)先有背景知識(shí)的準(zhǔn)備，往往能夠討論深入而熱烈；同時(shí)，由于要準(zhǔn)備背景知識(shí)，極大的促進(jìn)了學(xué)生的自主學(xué)習(xí)能力。（2）多媒體案例教學(xué)：包括口述案例和錄像案例，這些案例提前并不讓學(xué)生知曉，而是在課堂上即時(shí)播放。然后，以小組為單位，每組不超過10人，每班不超過30人，分三個(gè)小組進(jìn)行討論。討論過程中，教師適時(shí)的予以引導(dǎo)和指導(dǎo)，培養(yǎng)學(xué)生快速收集資料和進(jìn)行診斷、處方的能力。
3 方劑學(xué)案例教學(xué)應(yīng)該注意的問題
3.1 突出方劑學(xué)學(xué)科特色，避免搞成內(nèi)科學(xué)案例教學(xué)
方劑學(xué)固然涉及中醫(yī)基礎(chǔ)、中醫(yī)診斷、中藥、內(nèi)科及婦兒科、皮膚科、外科等多學(xué)科內(nèi)容，是一個(gè)綜合性的學(xué)科，重點(diǎn)在于闡述藥物配伍、治法和主治病證的關(guān)系，其中配伍是方劑的靈魂。因此方劑的案例教學(xué)，應(yīng)該重點(diǎn)討論遣藥用方。
3.2 弱化教師角色
教師雖然從案例的設(shè)計(jì)到案例教學(xué)的開展中是必不可少的角色，但是為了充分調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)、思考和創(chuàng)造的能動(dòng)性，使學(xué)生成為學(xué)習(xí)的主體，就必須弱化教師的教師角色。教師在案例教學(xué)中，應(yīng)當(dāng)主持人參與到其中，對案例教學(xué)中的學(xué)生討論予以引導(dǎo)和指導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)
1］龍一梅.《方劑學(xué)》合理化的理論教學(xué)模式探討［J］.西北醫(yī)學(xué)教育，12（5）:416418.
【關(guān)鍵詞】 新安醫(yī)家；方劑學(xué)；醫(yī)學(xué)流派
“新安”是我國歷史上一個(gè)地區(qū)的名稱，包括今之歙縣、休寧、績溪、黟縣、祁門以及婺源（現(xiàn)歸于江西省）六縣，以祁門縣有新安山而得名。 新安地區(qū)名家學(xué)者層出不窮，醫(yī)學(xué)流風(fēng)影響很大，形成了獨(dú)樹一幟的新安醫(yī)學(xué)。據(jù)考證新安醫(yī)家撰寫的醫(yī)學(xué)著作有835種［1］，著作中有新安醫(yī)家對《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》的詮注與闡釋，對仲景學(xué)說的研究與發(fā)揮，醫(yī)理、診法、本草、方論、醫(yī)案、內(nèi)、外、婦、兒、五官等各科專著，針灸、推拿、運(yùn)氣、養(yǎng)生等無所不及，而在這些著作中方論類著作就有363種［1］，其它各類著作中也含有豐富的方劑學(xué)內(nèi)容，為方劑學(xué)的發(fā)展做出了較大貢獻(xiàn)。
1 影響方劑學(xué)的理論
南朝宋時(shí)新安太守羊欣撰有《羊中散雜湯丸散酒方》一卷、《療下湯丸散方》十卷、《羊中散藥方》三十卷，這是有文獻(xiàn)記載的早期新安方書專著。明清以后新安醫(yī)學(xué)處于鼎盛時(shí)期，方劑專著大量刊出，還有很多書雖然不是方劑專著，但也蘊(yùn)藏著豐富的方劑學(xué)內(nèi)容，影響方劑學(xué)的理論。
清代程鐘齡在《醫(yī)學(xué)心悟》中創(chuàng)立“醫(yī)門八法”，使中醫(yī)治法得到充實(shí)和發(fā)展，書中對“八法”作了詳細(xì)的論述和分析，明確指出：“論治病之方，則又以汗、和、下、吐、溫、清、補(bǔ)、消八法盡之。蓋一法之中，八法備焉，八法之中，百法備焉。病變雖多，而法歸于一。”體現(xiàn)了中醫(yī)“以法統(tǒng)方”的思想，為后世治法的研究與應(yīng)用做出了巨大貢獻(xiàn)。
方劑學(xué)發(fā)展史上的第一部方論著作出自于新安醫(yī)家。明代吳崑著有《醫(yī)方考》六卷，吳氏有感于當(dāng)時(shí)醫(yī)界中“不明醫(yī)方之旨與醫(yī)方之證，而盲目開方治病”的弊端，廣搜博采，再由博返約，集歷代醫(yī)家之精華，是一部理、法、方、藥俱備，完整而又系統(tǒng)的方論專著。清代羅美的《古今名醫(yī)方論》是繼《醫(yī)方考》之后又一部較著名的方論性著作，全書載方136首，每方先載方名，次主治，次藥物及服法，最后選有代表性的古今名醫(yī)有關(guān)此方的論述。吳謙的《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》選擇歷代常用良方200首，引述歷代醫(yī)家對該方的方論，再加以評議，分析方劑配伍意義，不乏有深刻見解之處，也是重要的方論性著作。
方劑分類方法上，清代汪昂首創(chuàng)方劑綜合分類法，在其所著《醫(yī)方集解》中，收錄正方三百余首。在分類上既有治法，又有病因，并照顧到方治有專科，將其分為22類。這種分類法便于同臨床辨證結(jié)合，較為切合實(shí)際，被后世推崇。汪氏又用詩歌體裁編著《湯頭歌訣》，計(jì)方歌二百首，正附方共三百多方，每方都有簡要的解釋，通俗易懂，易讀易記，流傳甚廣。明代徐春甫的《醫(yī)學(xué)入門捷徑六書》在前人十劑分類的基礎(chǔ)上加調(diào)、和、解、利、寒、溫、暑、火、平、奪、安、緩、淡、清十四劑，成為二十四劑，是對十劑分類法的發(fā)展。
新安醫(yī)家所創(chuàng)方劑在歷版方劑學(xué)教材中均有收錄，現(xiàn)行七版《方劑學(xué)》中收錄有止嗽散、半夏白術(shù)天麻湯、五味消毒飲、龍膽瀉肝湯、香砂六君子湯、清氣化痰丸、貝母瓜蔞散、養(yǎng)陰清肺湯等二十余首名方，從地域角度來看所占比例是較大的。
2 繼承發(fā)展前人之方
新安醫(yī)家勤于研讀古籍，廣泛繼承古人的經(jīng)驗(yàn)，非常善用前人經(jīng)典方劑，同時(shí)又不墨守成規(guī)，根據(jù)病證在前人方劑的基礎(chǔ)上靈活變通，汲其精義，重在開拓。例如吳楚喜用甘溫補(bǔ)中法，宗東垣多用補(bǔ)中益氣，但又不拘于東垣，認(rèn)為東垣脾胃學(xué)說“詳于治脾，略于治胃；詳于升脾，略于降胃。”通過大量臨床實(shí)踐，提出“脾胃分治”說。方肇權(quán)通過推理論證和臨床實(shí)踐，提出了不同見解，在《方氏脈癥正宗》中列出改正湯散三十四首，如改正六味地黃湯、改正四物湯、改正麻黃湯、改正桂枝湯、改正逍遙散、改正獨(dú)活寄生湯等。許豫和發(fā)展古方逍遙散的應(yīng)用，在兒科用治疳癥，《治驗(yàn)》中記載“賀氏子，四歲，潮熱兩月，腹膨人瘦，頸生瘰疬，暴躁咬牙，類乎疳癥，醫(yī)用消痞藥，雜治不效。予曰：此兒性躁多怒，蓋稟母氣而然，又食多郁之乳，宜以逍遙散治之，服二十劑而愈”。還有用逍遙散加炒梔子、車前子治腫脹等等。許氏所創(chuàng)名方新定黃連香薷飲是由《和劑局方》香薷散加味而來。方中“香薷從外一升，黃連從里一降，藥之擔(dān)力，二味為主，劑之偶者也；厚樸、麥芽以平胃氣，扁豆、木瓜以和脾氣，二陳和胃以行痰，水濕傷脾之癥，何患不除？”
《醫(yī)方集解》、《醫(yī)方考》在收集整理前人方劑時(shí)常有發(fā)揮，如龍膽瀉肝湯是汪昂在《蘭室秘藏》方劑的基礎(chǔ)上，加黃芩、山梔、甘草三味，使清熱瀉火之力更強(qiáng)。五磨飲子則是吳崑在《濟(jì)生方》四磨湯的基礎(chǔ)上去人參，加木香、枳實(shí)而成，使藥專力猛，宜于體壯氣實(shí)者的暴怒氣厥。諸如此類的例子不勝枚舉。
3 創(chuàng)制新方展現(xiàn)特色
新安醫(yī)家在長期的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，提出了很多新學(xué)術(shù)、新思想，在這些學(xué)術(shù)思想的指導(dǎo)下創(chuàng)制了很多切實(shí)有用的方劑，這些方劑是新安醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，是理論與實(shí)踐的結(jié)合，也是他們學(xué)術(shù)思想的最佳體現(xiàn)。孫一奎創(chuàng)制了溫補(bǔ)下元的“壯元湯”、“壯元丸”等方，用于治療氣虛中滿、癃閉、遺尿、痿證等疾病。吳澄治療虛損博采眾長，創(chuàng)理脾陰法、解托法和補(bǔ)托法，制中和理陰湯、理脾陰正方、柴陳解托湯、和中解托湯、清里解托湯、益營內(nèi)托散、助衛(wèi)內(nèi)托散、雙補(bǔ)內(nèi)托散、寧志內(nèi)托散、補(bǔ)真內(nèi)托散等22方。余國佩創(chuàng)制了治燥、治濕諸方，尤其是治燥方劑，立意新穎，特色明顯，應(yīng)用較多，如解燥湯、清金解燥湯、安本解燥湯、助液湯、澤生湯、甘雨湯等。程鐘齡創(chuàng)制止嗽散、消瘰丸、啟膈散、半夏白術(shù)天麻湯、貝母瓜蔞散、萆薢分清飲、生鐵落飲等，其用藥君臣佐使多寡得宜，看似平淡，實(shí)則有出其不意之效，具有重要的實(shí)用價(jià)值，至今仍為臨床醫(yī)家普遍賞用。
4 各科方劑內(nèi)容豐富
新安醫(yī)家所治疾病不局限于內(nèi)科，也廣涉婦、兒、外、眼、喉等各科，撰有《外科應(yīng)驗(yàn)良方》、《跌打秘方》、《攝生種子秘方》、《胎產(chǎn)方》、《小兒方藥》、《眼科秘方》等各科方書，并創(chuàng)制了一批各科特色方劑，豐富了各科方劑的內(nèi)容。
汪機(jī)《外科理例》詳述了癰、疽、瘡、瘍等外科疾病的脈、證、治法，主張外病內(nèi)治，列有處方265首，創(chuàng)有萬金散治癰疽惡核腫痛發(fā)背，如圣丸治癩風(fēng)，萆薢湯治楊梅瘡，消腫托里散治瘡腫發(fā)背等方劑。《醫(yī)宗金鑒》對外科疾病論治也相當(dāng)詳細(xì)，載有眾多外科處方，如治乳房腫塊有荊防牛蒡湯、橘葉瓜蔞散，治瘰疬有消核散、附子敗毒湯，治肺風(fēng)粉刺、面鼻疙瘩有顛倒散、枇杷清肺飲，治潰瘍、楊梅瘡、臁瘡有瑩珠膏。清代方家萬繼承先世醫(yī)術(shù)，精于外科而有發(fā)揮，著有《德章祖?zhèn)魍饪泼貢罚渌鶖M的方劑中，有治疔的疏風(fēng)追毒散，療骨疽的秦艽羌活湯，治癭瘤的開痰解郁湯等。江昱《跌打秘方》中有水藥煎方30首，內(nèi)服丹、丸、散24首，針對傷科特點(diǎn)尚列有外敷方19首，熏洗方2首，膏藥方2首和藥酒3首。
程松崖《眼科秘方》對眼科證治經(jīng)驗(yàn)頗豐，認(rèn)為“眼白珠有紅絲微痛者，用清散藥，宜荊防湯。”“眼白珠盡紅腫痛生眵，流淚羞明者，火盛也，宜涼血散火湯。”“眼小角淡紅或赤痛者，心之虛火也，宜用養(yǎng)血散火湯。”“眼黑珠周圍紅者，肝火也，或痛極或微痛，宜用瀉肝湯。”還創(chuàng)制了眼科外用方，如蕤仁膏治眼眩作癢或糜爛，同時(shí)配洗浴眼方外洗。鄭氏喉科在我國喉科發(fā)展史上獨(dú)樹一幟，鄭梅澗《重樓玉鑰》為著名喉科專著，其子鄭樞扶《重樓玉鑰續(xù)編》、《喉白闡微》、鄭塵《喉科密鑰》、許佐廷《喉科白腐要旨》等一脈相承，對喉科常見病的診治做出了重要貢獻(xiàn)。除前所提及治白喉創(chuàng)養(yǎng)陰清肺湯外，《重樓玉鑰》中尚列有外治方30余首，如白喉吹藥方屢用屢驗(yàn)，萬益丹為術(shù)中流血不止之吹藥等等。
新安兒科專著代表作有許豫和《許氏幼科七種》，創(chuàng)有黃土稻花湯、解肌湯、新定黃連香薷飲等名方。汪機(jī)《痘治理辨》制牛蒡甘草湯治麻痘初作，吳學(xué)損《痘疹四合全書·痘疹金鏡錄》有十神解毒湯療血熱痘疹。程云鵬《慈幼新書》玉露飲用于產(chǎn)后缺乳，山豆根湯治齒痛等。
婦科方劑至今在臨床仍較常用的有徐春甫《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中所制益母八珍湯、濟(jì)陰丸、泰山磐石散、芩連四物湯、穿山甲散等。清·汪喆《產(chǎn)科心法》從種子、胎前、臨產(chǎn)及產(chǎn)后四方面論述婦女的生理特點(diǎn)和病理規(guī)律，并扼要記述了產(chǎn)科常見病的治療方藥。創(chuàng)有生精益腎種子的補(bǔ)天五子種玉丹、養(yǎng)血安胎的安胃定胎散等方。
新安醫(yī)家對方劑學(xué)發(fā)展所做的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)不限于此，新安醫(yī)家創(chuàng)制、化裁的方劑也非以十?dāng)?shù)百可計(jì)，很多有價(jià)值的內(nèi)容尚未被發(fā)現(xiàn)，整理、研究這些寶貴的遺產(chǎn)，不僅有著非常重要的理論意義，對指導(dǎo)現(xiàn)代臨床、開發(fā)新藥也將大有裨益。
【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)方劑；方劑功效；知識(shí)挖掘
在進(jìn)行中醫(yī)方劑功效定性、定量的研究中，我們分別發(fā)表了關(guān)于“藥量強(qiáng)度”計(jì)算模型研究的2篇論文[1-2]，介紹了方劑功效定性、定量計(jì)算的基礎(chǔ)模型，以及該模型從線性計(jì)算到非線性計(jì)算的改進(jìn)，并對其有效性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)報(bào)道[3]。在此基礎(chǔ)上，為了提高方劑功效定性、定量計(jì)算的精準(zhǔn)度，我們又進(jìn)行了更深入的研究，主要研究內(nèi)容包括：方劑功效的向量計(jì)算、以臨床表現(xiàn)信息為依據(jù)的方劑功效篩選計(jì)算、優(yōu)勢功效加權(quán)計(jì)算等。現(xiàn)詳述如下。
1 方劑功效的向量計(jì)算
1.1 藥性向量及其貼近度計(jì)算
常用中藥有上千種，每種中藥都有自己的性(寒熱溫涼)、味(酸苦甘辛咸等)和歸經(jīng)(十二經(jīng))，統(tǒng)稱為“中藥藥性”。因此，以這些性、味、歸經(jīng)為屬性，每味中藥的獨(dú)特的藥性將表現(xiàn)為這些性、味、歸經(jīng)屬性論域上的一個(gè)N維布爾向量，該性、味、歸經(jīng)屬性為真時(shí)取值1，否則取值0。記第i種中藥的藥性向量為Ai＝(aik)，k＝1，2，…，N，其中N為性味歸經(jīng)屬性的總個(gè)數(shù)。依據(jù)中醫(yī)典籍和臨床知識(shí)可以構(gòu)造出中藥-性味歸經(jīng)表。
我們用下式計(jì)算第i、j兩種中藥藥性的貼近程度：
其中αij為第i、j兩種中藥的貼近程度；aik和bjk分別為第i、j兩種中藥的第k種性味歸經(jīng)，真為1，假為0；N為兩種中藥的不同性味歸經(jīng)屬性總數(shù)。根據(jù)中藥-性味歸經(jīng)表，由(1)式可以算得任意兩兩藥物間的藥性貼近度矩陣。
1.2 藥效間相互作用
根據(jù)中醫(yī)方劑學(xué)理論，方劑的組成具有一定的配伍結(jié)構(gòu)，也就是說，方劑中各藥之間是有聯(lián)系的，且這種聯(lián)系和患者的癥狀、體征以及醫(yī)生的辨證論治思路密切相關(guān)，由此形成了方劑配伍結(jié)構(gòu)的多樣性。但是，不管方劑配伍的結(jié)構(gòu)怎樣復(fù)雜，有幾種關(guān)系是共性的，即：中藥的藥效與藥效之間的作用關(guān)系；方劑功效與所治病證之間的對應(yīng)關(guān)系；臨床表現(xiàn)對方劑功效的選擇關(guān)系等。基于這樣的認(rèn)識(shí)，我們分別建立了“藥效關(guān)系知識(shí)”、“證效關(guān)系知識(shí)”和“候(癥狀體征)效關(guān)系知識(shí)”，并采用“矩陣表”表達(dá)。
藥效間的相互作用是基于“藥效關(guān)系知識(shí)”提出來的。“藥效關(guān)系知識(shí)”表達(dá)的是一個(gè)方劑中所含中藥的所有藥效之間的聯(lián)系。中醫(yī)的一個(gè)方劑由幾味、十幾味乃至幾十味中藥組成，每一味中藥具有幾種或十幾種藥效，因此，一個(gè)方劑客觀地集成有數(shù)十種藥效，這些藥效相互間存在著某些相互作用的關(guān)系，從而由各味中藥的藥效綜合產(chǎn)生方劑的整體“功效”。
藥效間相互作用的方式可粗分為3類：①協(xié)同—相互加強(qiáng)；②抑制—相互減弱；③無作用—相互不發(fā)生影響。可細(xì)分為6類：①雙向協(xié)同—加強(qiáng)是相互的；②單項(xiàng)協(xié)同—有方向性的加強(qiáng)；③強(qiáng)抑制—比較強(qiáng)烈的抑制；④弱抑制—比較弱小的抑制；⑤同作用—藥效相同；⑥無作用—相互不發(fā)生影響。
需要說明的是，無論兩個(gè)藥效間有何種形式的聯(lián)系，都涉及到作用強(qiáng)度問題，需要預(yù)先計(jì)算出初始的藥效強(qiáng)度量，這個(gè)初始量由“藥量強(qiáng)度”計(jì)算模型已經(jīng)完成[3]。
1.3 藥效作用強(qiáng)度的向量合成計(jì)算
藥效作用強(qiáng)度的向量合成計(jì)算是在初始化藥效強(qiáng)度計(jì)算的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，圖1為兩個(gè)藥效e1與e2之間的作用強(qiáng)度的向量合成表示。
e1與e2向量分別表示兩味中藥的兩種藥效，其夾角θ由這兩味中藥的藥性貼近程度決定。e1與e2之間合成向量的方向與e1相同，它的作用強(qiáng)度在數(shù)量上是e1大小加上e2在e1向量上的投影的大小。顯然夾角θ越小，合成后的藥效就越大，e1與e2合成后的藥效強(qiáng)度的計(jì)算公式為：
e12＝e1＋e2cosθ
若記α＝cosθ，則上式可表示為：e12＝e1＋αe2
(2)
這里的α就是“1.1”項(xiàng)下兩味中藥藥性的貼近度αij。
需要指出：在計(jì)算上，一般情況下e12與e21可能是不相同的，這反映了藥效間相互作用的不對稱性。
1.4 方劑功效作用強(qiáng)度的向量計(jì)算
將二藥效的相互作用類型和作用強(qiáng)度用推理規(guī)則(知識(shí))表示，這些推理規(guī)則存放在知識(shí)庫中，用一個(gè)關(guān)系弧Ryq表示某種作用關(guān)系與相應(yīng)算法的聯(lián)系。每一種關(guān)系類型都有相應(yīng)的藥效算法與之對應(yīng)Rqg表示對應(yīng)的算法。例如，其中“雙向協(xié)同關(guān)系”的藥效算法為：雙向協(xié)同A①Ei’∩Ej’；A①為發(fā)生雙向協(xié)同關(guān)系時(shí)藥效的算法，表達(dá)式為：Ei’Ei＋αEj，Ej’Ej＋αEi；其他各式從略。具體的算法存在算法庫中，其過程可用下式簡明地表示：YioRyqoRqg ，其中，Yi表示方劑中藥物的藥效強(qiáng)度，Ryq即上文提到的藥效作用關(guān)系弧，符號(hào)“o”表示廣義的“作用綜合”；“oRqg ”表示通過計(jì)算公式A1，A2，…，An ，最后計(jì)算出各種藥效的強(qiáng)度值。
2 方劑功效聚集及計(jì)算
2.1 方劑功效聚集需求的提出
通過運(yùn)用“藥量強(qiáng)度”計(jì)算模型以及上述方劑藥效作用強(qiáng)度的向量計(jì)算，我們實(shí)現(xiàn)了方劑功效定性、定量的計(jì)算，并在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對其有效性也進(jìn)行了比較與評價(jià)[3]。然而，中醫(yī)方劑客觀上存在著一方治多證的情況，中醫(yī)稱此為“同方異治”。于是，某一個(gè)方劑在具體使用時(shí)，其具有針對性的功效是哪些？此問題的回答引出功效聚集的需求。因此，只有在按照中醫(yī)方證相應(yīng)的理論計(jì)算得出的方劑功效定性、定量化序列基礎(chǔ)上，然后進(jìn)行聚集計(jì)算，才能挖掘出更加符合當(dāng)前病證的方劑功效。
所謂方劑功效聚集，就是以臨床表現(xiàn)信息為依據(jù)，對方劑功效進(jìn)行篩選計(jì)算和加權(quán)計(jì)算。
2.2 以臨床表現(xiàn)信息為依據(jù)的方劑功效篩選
“臨床表現(xiàn)信息”即指當(dāng)前方劑所針對的病證的癥狀體征。癥狀體征是除了方劑組成之外的方劑相關(guān)因子中最具客觀性的因子，因此，以方劑所針對的癥狀體征為依據(jù)，對方劑功效進(jìn)行篩選是合理的，并在完成第一輪方劑功效定性定量計(jì)算之后進(jìn)行。
通過方劑功效強(qiáng)度計(jì)算，一般一個(gè)方劑會(huì)有幾十種非零值的功效強(qiáng)度被排列出來。由于中醫(yī)方劑有“一方適應(yīng)多證”特點(diǎn)，即使是排在首位的功效(值最大)，也未必集中反映了當(dāng)前這個(gè)方劑的主治方向。因此，有必要依據(jù)癥狀體征與藥效的關(guān)系(知識(shí))，篩選出當(dāng)前方劑的有效功效，即當(dāng)前發(fā)揮作用的那些功效。
我們知道，每一功效都對應(yīng)一個(gè)相對確定的適應(yīng)癥候集(知識(shí))。對于初步算得的方劑非零值的每一功效強(qiáng)度，逐一把它的適應(yīng)癥候集與方劑對應(yīng)的(患者)癥候集加以對照，如果沒有交疊，則認(rèn)為該功效為冗余，加以刪除；否則保持原功效強(qiáng)度值。
上述過程被稱為“方劑功效篩選”，篩選后的功效強(qiáng)度更加緊湊，成為預(yù)測當(dāng)前方劑適應(yīng)證的重要依據(jù)。
試以《傷寒論》中“桂枝加桂湯”為例，篩選前后的計(jì)算結(jié)果見表1。
表1 桂枝加桂湯功效篩選前后排序比較（略）
根據(jù)“桂枝加桂湯”方義，該方主要治療由“肝氣上逆”引起的諸病，如“奔豚”等。從表1的內(nèi)容不難看出，篩選后的功效更精準(zhǔn)地反映了“桂枝加桂湯”治療“肝氣上逆證”的功能。
2.3 以臨床表現(xiàn)信息為依據(jù)的方劑功效的加權(quán)計(jì)算
方劑功效篩選計(jì)算中，我們依據(jù)臨床信息剔除了冗余的功效，保留了相關(guān)的功效。但保留下的功效的排序是否就完全合理呢？未必如此。這是因?yàn)椋龉πШY選時(shí)，每一功效的適應(yīng)癥候集雖與臨床的癥候集有交疊，但交集的大小有不同。有的功效的適應(yīng)癥候集可能只包含一兩個(gè)當(dāng)前的癥狀體征，有的則幾乎包含了當(dāng)前全部的癥狀體征。這顯示出癥狀體征對功效具有選擇性，也是一個(gè)方劑能發(fā)揮其治療作用的原因所在。為強(qiáng)調(diào)此種“選擇性”，我們提出了“方劑功效加權(quán)”概念，以突出方劑的優(yōu)勢功效。
接下來的問題是如何確定不同功效的權(quán)重系數(shù)。顯然，如果某功效的適應(yīng)癥候集不包含當(dāng)前任何臨床癥狀體征，其權(quán)重系數(shù)為0；如果某功效的適應(yīng)癥候集包含了當(dāng)前全部臨床癥狀體征，其權(quán)重系數(shù)應(yīng)該為1(最大)。所以可以用功效的適應(yīng)癥候集所包含的臨床癥狀體征的多少來確定權(quán)重系數(shù)的大小。具體的計(jì)算方法將在下一節(jié)詳細(xì)給出。
下面以《傷寒論》瓜蒂散中“吐風(fēng)痰”、“宣郁”功效為例，來看對方劑優(yōu)勢功效加權(quán)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。見表2。表2 瓜蒂散功效加權(quán)前后計(jì)算結(jié)果排序（略）
從表2可以看出，瓜蒂散的“吐風(fēng)痰”、“宣郁”作用，經(jīng)加權(quán)計(jì)算之后被強(qiáng)調(diào)出來了，這更加接近瓜蒂散的方義。
3 方劑功效聚集的算法表示
3.1 方劑功效的適應(yīng)癥候集和臨證癥候集的數(shù)學(xué)表示
一個(gè)方劑有多種功效，方劑功效的適應(yīng)癥候集是指每種功效對多種癥候有療效而言。我們將功效i的適應(yīng)癥候集表示為：Gi＝{zi1 ，zi2，…，zik}，i＝1，…，170。170種功效的癥候集在我們的系統(tǒng)中是用“候(癥狀體征)效關(guān)系知識(shí)表”來表達(dá)的，是系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫已有的基礎(chǔ)信息之一。
我們將臨床表現(xiàn)信息提供的臨證癥候集表示為：Gp＝{z1，z2，…，zl}。
3.2 方劑功效的癥效系數(shù)
給定功效i的適應(yīng)癥候集Gi和臨證癥候集Gp ，則稱：
為功效i關(guān)于癥候集Gp的癥效系數(shù)βi 。這里∩為集合的交運(yùn)算，|·|為取集合的基數(shù)(集合所含元素個(gè)數(shù))。可以證明，這里的βi在0和1之間。
顯然，可以將βi?[0，1]視為癥候?qū)λ幮нx擇的權(quán)重系數(shù)。當(dāng)功效i的適應(yīng)癥候集Gi和臨證癥候集Gp的交集為空集(不交疊)時(shí)，癥效系數(shù)βi為零，相當(dāng)于該功效i被篩選掉；當(dāng)功效i的適應(yīng)癥候集Gi和臨證癥候集Gp完全相同(交集就是Gp)時(shí)，該功效i的癥效系數(shù)βi為1，其為方劑的最具優(yōu)勢的功效。其他功效將被賦予0和1之間不同的權(quán)重βi 。
3.3 方劑功效聚集的計(jì)算公式
方劑的功效強(qiáng)度是入方所有藥物的所有藥效的復(fù)雜綜合，設(shè)給出方劑的功效強(qiáng)度為：f＝(f1，f2，…，fn)。
在文獻(xiàn)[1]中我們提出了如下的計(jì)算公式：
上式中k=1，2，…，n。其中fki為方劑中第i味藥物的第k種功效的作用強(qiáng)度，同樣，flj為方劑中第j味藥物的第l種功效的作用強(qiáng)度；rklij為方劑中第i味藥物的第k個(gè)功效與第j味藥物的第l個(gè)功效間的相互作用系數(shù)；d為入方藥物種類數(shù)；n為不同功效種類數(shù)。
公式(4)中沒有考慮到方劑功效的聚集計(jì)算。為此，我們提出了新的計(jì)算公式：
公式(5)中的記號(hào)規(guī)定同公式(4)。不同的是其中的βi ，它是方劑功效i和方劑對應(yīng)的癥候集Gi的癥效系數(shù)，可以根據(jù)公式(3)算出。
4 討論
在方劑功效定性、定量的計(jì)算中，方劑功效的向量計(jì)算方法遵循了中醫(yī)方劑學(xué)理論的認(rèn)識(shí)，即方劑功效不是諸多藥效的簡單疊加，而是根據(jù)藥效之間存在著的復(fù)雜關(guān)聯(lián)知識(shí)的挖掘計(jì)算。藥效之間的關(guān)聯(lián)不僅具有不同的類型，而且還有不同的強(qiáng)度，即貼近度。不同的貼近度和中藥的藥性有關(guān)。
以臨床表現(xiàn)信息為依據(jù)的方劑功效篩選計(jì)算，可以把方劑功效的個(gè)性特征更加精準(zhǔn)地表達(dá)出來，為當(dāng)前方劑適應(yīng)證的準(zhǔn)確預(yù)測奠定了基礎(chǔ)。
相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，優(yōu)勢功效加權(quán)計(jì)算的結(jié)果更符合中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，因而這種方法理論上具有普遍意義；同時(shí)，方劑優(yōu)勢功效計(jì)算有“評價(jià)”意義，即可對方劑的各種功效以臨床表現(xiàn)為依據(jù)，通過被選權(quán)重計(jì)算，對該功效是否為當(dāng)前方劑的主要功效(優(yōu)勢功效)進(jìn)行評價(jià)。
對優(yōu)勢功效的加權(quán)計(jì)算的結(jié)果啟發(fā)了對方劑功效挖掘更深入的思考。例如，若能將臨床表現(xiàn)區(qū)分為主癥、次癥、伴有癥，在此基礎(chǔ)上的“加權(quán)”計(jì)算將更為合理，這也是我們進(jìn)一步研究的目標(biāo)之一。
方劑功效在被篩選的同時(shí)，也提供了方劑功效釋放率的信息，所謂“方劑功效釋放率”是指被篩選出的功效占方劑全部功效的百分比；這一發(fā)現(xiàn)，對方劑質(zhì)量評價(jià)體系的研究有重要意義，初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，《傷寒論》中方劑功效釋放率普遍較高，此研究將另文討論。
【參考文獻(xiàn)】
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[關(guān)鍵詞]淋證；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)；組方規(guī)律；中醫(yī)方劑大辭典
淋證是以小便頻、急、澀、痛為特點(diǎn)的病證[1]，多見于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的尿路感染、泌尿系結(jié)石、腎盂腎炎、前列腺炎、膀胱炎、泌尿系結(jié)核等疾病，為臨床常見、多發(fā)病證。目前臨床尚沒有統(tǒng)一的分類方法，為其臨床診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)帶來了許多不便。我國歷代中醫(yī)藥文獻(xiàn)中記載了大量淋證治方，對這些文獻(xiàn)資料進(jìn)行挖掘并總結(jié)其用藥規(guī)律、組方特點(diǎn)，不僅可以為淋證的臨床治療提供借鑒，而且可為淋證病機(jī)的認(rèn)識(shí)提供重要數(shù)據(jù)信息。
“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”是中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所聯(lián)合開發(fā)的集數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)查詢、數(shù)據(jù)分析等為一體[2]的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件，可根據(jù)方劑數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)用藥規(guī)律，確定用藥模式和用藥規(guī)則，采用聚類算法獲取新方劑[3]，為方劑組方規(guī)律分析及新藥處方發(fā)現(xiàn)等提供了便捷快速的統(tǒng)計(jì)分析工具[4]。本文運(yùn)用該軟件對《中醫(yī)方劑大辭典》治療淋證的方劑用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析。
1 材料與方法
1.1 處方篩選及錄入
從《中醫(yī)方劑大辭典》中篩選“主治”項(xiàng)中明確記載治療淋證的方劑，剔除其中組成重復(fù)的方劑，得到673首，錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V1.1）”。該系統(tǒng)軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍研究員提供。
1.2 數(shù)據(jù)分析
通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析。首先在“中醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“淋”，提取出治療淋證的全部方劑；其次進(jìn)行藥物使用的頻次統(tǒng)計(jì)，將所有方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序；再次進(jìn)行方劑組方規(guī)律分析，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為35（支持度個(gè)數(shù)表示至少在35首方劑中出現(xiàn)，支持度為5.2%，即某2味藥物A和B同時(shí)出現(xiàn)的概率），置信度設(shè)為0.6（表示A藥物出現(xiàn)時(shí)B藥物出現(xiàn)的概率，本參數(shù)越接近1，A出現(xiàn)后B出現(xiàn)的幾率越高），按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序；并進(jìn)行“規(guī)則分析”，即分析所得組合的規(guī)則；最后利用聚類分析（核心算法包括改進(jìn)的互信息法[5]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[6]）進(jìn)行新方分析，選擇合適的相關(guān)系數(shù)（衡量強(qiáng)相關(guān)和弱相關(guān)，本文為8）和懲罰系數(shù)（指改進(jìn)互信息用的懲罰因子，本文為5），然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方（核心算法是無監(jiān)督的熵層次聚類[7]）。
2 結(jié)果
2.1 用藥頻次
《中醫(yī)方劑大辭典》中治療淋證的673首方劑包含442味中藥，進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)得到治療淋證使用頻次在50以上的藥物有22味，見表1。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療淋證使用頻次高的藥物以利水通淋藥為多，其中主要是清熱利水通淋之品，表明熱淋為淋證的主要類型，臨床較常見，反映了濕熱結(jié)聚膀胱為淋證的主要病因病機(jī)。從表1還看出，清熱涼血藥的使用頻次也較高，表明血淋臨床也常見。
《諸病源候論?淋病諸候》說：“血淋者，是熱淋之甚者。”可見熱淋可以發(fā)展成血淋。另外，使用頻次較高的還有益氣養(yǎng)陰藥，提示淋證之邪易傷氣、陰，常致氣虛陰虧之證。
2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法組方規(guī)律分析
根據(jù)本文所篩選的治淋方劑數(shù)量和藥味數(shù)，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷以及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，以支持度個(gè)數(shù)35從組方中提取出34個(gè)常用藥對，5個(gè)3味藥物的核心組合，見表2。
從表2看出，使用頻次較高的藥物組合以清熱利水通淋藥為主，這與常用藥物的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。并體現(xiàn)出陰虛者配伍清熱養(yǎng)陰藥、血熱者配伍清熱涼血藥、濕熱較盛者配伍清熱燥濕藥的配伍特點(diǎn)。
2.3 基于熵方法的新方分析
根據(jù)所得治療淋證方劑數(shù)目，并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提出數(shù)據(jù)的判讀，選擇相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為5，進(jìn)行熵方法聚類分析。
2.3.1 基于熵方法聚類的核心組合分析 按照上述相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)的約束，基于熵方法聚類，挖掘出可能為隱性規(guī)律的3～5味藥的核心組合63組，見表3～4。該分析結(jié)果不僅體現(xiàn)了運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法而得到的組方規(guī)律，而且發(fā)現(xiàn)活血行氣藥的使用較為常見，提示氣滯血瘀在淋證病機(jī)中占有重要地位。古人對淋證與氣血運(yùn)行阻滯有關(guān)已有闡述，劉河間云：“淋，小便澀痛也，熱客膀胱，郁結(jié)不能滲泄故也……熱客于腎部，干于足厥陰之經(jīng)，廷孔郁結(jié)極甚，而氣血不能宣通，則痿痹而神無所用。”（《素問玄機(jī)原病式?六氣為病》）在治則上朱丹溪提出“流行滯氣”（《丹溪心法?淋》），尤在涇認(rèn)為“其膏沙石淋，必須開郁行氣，破血滋陰方可”（《金匱翼?諸淋》）。關(guān)于淋證病機(jī)張景岳指出與“積蘊(yùn)熱毒”有關(guān)（《景岳全書?雜證謨?淋濁》），這在隱性規(guī)律核心組合中瀉熱解毒藥的使用相吻合。
2.3.2 基于熵方法層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到用于新方聚類的組合后，進(jìn)一步組合得到13個(gè)新處方，見表5。
運(yùn)用熵層次聚類算法得到的新處方所主證候較多，有氣血陰陽之異、虛實(shí)寒熱之別。其中1號(hào)方和11號(hào)方主要由清熱利水通淋藥組成，熱淋、血淋及石淋之實(shí)證可選用之；13號(hào)方重在養(yǎng)血滋陰，用于膏淋、勞淋之虛證較為合拍；10號(hào)方重在溫補(bǔ)，腎陽虛者可用；4號(hào)方能行滯氣，2號(hào)方能活血，7號(hào)方功可解毒，臨床可辨證使用；8號(hào)方則能安神，勞淋之心勞常伴見心神不寧之癥，使用此方可謂對證。
3 討論
淋證為臨床常見的腎系病證之一，自《內(nèi)經(jīng)》首載淋之名稱后，歷代醫(yī)家對其癥狀表現(xiàn)、證型分類、病因病機(jī)、診斷治療作了深入研究和總結(jié)，積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)制了大量有效方劑，為大家今天研究、開發(fā)治淋新法新藥奠定了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)并提供了寶貴的臨床資料。
《中醫(yī)方劑大辭典》系統(tǒng)整理了我國上自秦、漢，下迄現(xiàn)代（1966年）具名方劑[8]，對其中治淋方劑進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，可以挖掘中醫(yī)古今治療淋證的用藥經(jīng)驗(yàn)。“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件一方面采用規(guī)則分析，可實(shí)現(xiàn)以頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析，利用該軟件分析得到治淋方劑中各味中藥的使用頻次，利用集成于系統(tǒng)中的apriori算法，選取合適的支持度，可提取出治療淋證2～5味的常用藥物組合。借此不僅可以了解治療淋證的常用藥物及其配伍特點(diǎn)，而且可以把握淋證的常見證候及辨證治療規(guī)律。另一方面“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件中“新方分析”模塊集成的熵方法，可提取低頻次高相關(guān)的藥物組合，實(shí)現(xiàn)對組方中隱性規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，包括隱性藥對、隱性核心組合藥物之間關(guān)聯(lián)性的定量描述、核心藥物組合演化與提取、新處方發(fā)現(xiàn)等[2]。分析這類結(jié)果，筆者不僅可能得到對淋證病機(jī)的新認(rèn)識(shí)，而且通過新方設(shè)計(jì)，可為淋證新藥研發(fā)提供有益線索。
本文運(yùn)用以上分析方法，發(fā)現(xiàn)古今臨床治療淋證使用頻次最多的中藥是清熱利水之品，該結(jié)果說明熱淋為臨床常見證型。從清熱涼血藥的高頻次使用看，淋證患者中血淋的發(fā)病率很高。另外，益氣養(yǎng)陰藥的使用頻次也較高，說明淋證患者氣陰易耗，正虛邪實(shí)病機(jī)多見。
從熵方法聚類挖掘出的可能為隱性規(guī)律的3～5味藥的核心組合看，活血行氣、化痰解毒藥的使用也不容忽視，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床實(shí)際并結(jié)合不同淋證分型的病機(jī)特點(diǎn)加以合理運(yùn)用。
通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到13個(gè)新處方，以方測證，這些新處方所主證候有虛實(shí)寒熱之別、氣血陰陽之異，與臨床實(shí)際相吻合。這為新藥研發(fā)提出了有益的啟示。
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SUN Jing-chang*， WANG Miao-miao
（Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Ji′nan 250355， China）
[Abstract] By using traditional Chinese medicine inheritance support system to analyze the dominant experience and recessive principles of the prescriptions for stranguria in the dictionary of traditional Chinese medicine prescription （DCMP）， we aim to define the medication pattern and rule and to acquire new prescriptions. In dominant experience analysis， we were able to find 22 drugs used over 50 times， including drugs of clearing heat， diuresis and relieving stranguria which are the most used and drugs of clearing heat， cooling blood， benefiting Qi and nourishing Yin. In addition， drugs of activating Qi and Xue， eliminating phlegm and removing toxic are often used， including 34 herb pairs and 5 combinations of three-taste drugs are used more than 35 times. These results fully reflect the composition principles and compatibility characteristic of prescriptions for treating stranguria in DCMP. Thirteen new prescriptions by way of recessive principle excavating were acquired. These new prescriptions might be suitable to clinical treatments of variable syndromes. This article provides an useful clue to research and produce new drugs.
中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中方劑的教學(xué)，與方劑學(xué)的教學(xué)有區(qū)別。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)是運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論闡述內(nèi)科所屬病證的病因病機(jī)及其證治規(guī)律，并采用中藥治療為主的一門臨床學(xué)科。它講求臨證的邏輯性、理法方藥的連貫性。筆者對補(bǔ)腎方劑在中內(nèi)教學(xué)中進(jìn)行了嘗試，將中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中補(bǔ)腎方大體分兩類，要求靈活掌握腎藏象理論，從加強(qiáng)補(bǔ)腎方治療腎臟病變不同的側(cè)重點(diǎn)講解。另外，在教學(xué)內(nèi)容上，還應(yīng)注意：（1）治法相同而處方不同的比較；（2）不同的病處方相同的意義；（3）重復(fù)出現(xiàn)的方劑做好前后比較。通過以上教學(xué)方法，加強(qiáng)了學(xué)生理法方藥學(xué)習(xí)的連貫性，培養(yǎng)了臨證思維，與方劑學(xué)從藥理和組方配伍原則為主不同，進(jìn)一步深化了方劑學(xué)所學(xué)內(nèi)容，增強(qiáng)了臨床實(shí)用性，更加靠近了中醫(yī)內(nèi)科學(xué)的教學(xué)目的。
【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)內(nèi)科；教學(xué)；體會(huì)
中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中方劑的教學(xué)，與方劑學(xué)的教學(xué)有區(qū)別。中醫(yī)方劑學(xué)教材以治法和遣藥組方的理論為基本內(nèi)容，并選擇臨證常用而具有代表性的方劑，通過對各方主治證和組成藥物理論的分析，進(jìn)一步說明治法和遣藥組方的理論在辨證論治指導(dǎo)下的具體運(yùn)用，不僅示人以法，還可以提供臨證需要的基本方劑。所以方劑學(xué)實(shí)質(zhì)上是專講論治的一門學(xué)科，同時(shí)也是培養(yǎng)辨證論治邏輯思維的一種方法。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)是運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論闡述內(nèi)科所屬病證的病因病機(jī)及其證治規(guī)律，并采用中藥治療為主的一門臨床學(xué)科。它講求臨證的邏輯性、理法方藥的連貫性。因此，兩者對方劑的教學(xué)各有側(cè)重。基于以上考慮，筆者在中醫(yī)內(nèi)科教學(xué)中對補(bǔ)腎方劑的講解進(jìn)行了如下嘗試。
1 將中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中補(bǔ)腎方大體分兩類
要想對中內(nèi)中補(bǔ)腎方進(jìn)行講解，就要對補(bǔ)腎方有一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。
1.1 與其他臟腑疾病密切相關(guān)的補(bǔ)腎方 如虛哮之平喘固本湯、心悸陰虛火旺證之天王補(bǔ)心丹、癡呆髓海不足證之七福飲、泄瀉腎陽虛衰證之四神丸、中風(fēng)恢復(fù)期之地黃飲子等。
1.2 以腎系疾病為主的補(bǔ)腎方劑 如水腫腎陽衰微證之濟(jì)生腎氣丸和真武湯、淋證勞淋之無比山藥丸、癃閉之腎陽衰憊證之濟(jì)生腎氣丸等。
2 靈活掌握腎藏象理論
腎左右各一，命門附焉，內(nèi)藏元陰元陽，為水火之臟，其經(jīng)脈絡(luò)膀胱，互為表里，腎主藏精，為生殖發(fā)育之源，主五液以維持體內(nèi)水液的平衡，主骨生髓，聽力乃腎氣所充。可見腎藏精、主水、納氣是其主要功能，但這幾個(gè)功能不是孤立的，而是相互影響的，互為因果的。生理狀態(tài)下，腎之功能的產(chǎn)生是腎氣作用的結(jié)果，腎氣分腎陰與腎陽兩方面，只有腎之陰陽協(xié)調(diào)，腎之功能才能正常，腎氣的正常，離不開腎之精氣血津液的供養(yǎng)，腎之精氣血津液的充盛以五臟六腑之精氣血津液為基礎(chǔ)。在病理狀態(tài)下，腎之功能失常，是精水同病，可表現(xiàn)為精病為主、水病為主或精水并重，腎之功能的失常直接病機(jī)是腎之陰陽的不協(xié)調(diào)，其影響因素可以體現(xiàn)在腎自身之氣不足，亦可以是腎之精水不足或腎之精氣血津液不足，腎氣失于供養(yǎng)，亦可見邪氣阻滯影響腎氣功能的發(fā)揮（如邪水），或供養(yǎng)腎氣的五臟六腑之精氣血津液不能輸布至腎。
從五臟相互關(guān)系來看，《素問·上古天真論》有“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之，故五臟盛，乃能瀉”的記載。筆者認(rèn)為腎接受五臟六腑之精，五臟充盛，腎能主水，“乃能瀉”，此瀉不但是瀉精，而且同時(shí)泄水。另外，五臟功能的發(fā)揮，離不開腎之元?dú)庠丛床粩嗟某漯B(yǎng)。
3 加強(qiáng)補(bǔ)腎方治療腎臟病變側(cè)重點(diǎn)不同的講解
補(bǔ)腎的方劑非常多，在上面我們列舉了內(nèi)科教材中較有代表性的一些。腎為水火之臟，元陰元陽所系，腎臟功能的實(shí)現(xiàn)得益于陰陽的協(xié)調(diào)。所以腎臟的調(diào)理無非從腎氣、腎陰、腎陽、腎精、五臟之氣血這幾個(gè)方面進(jìn)行調(diào)治，這些方面可分不可離，在不同的疾病各有側(cè)重，治療也就各有偏重。如：水腫病時(shí)偏于腎陽不足，氣化不利，腎精雖有不足，但水腫時(shí)偏于氣化不利，所以腫勢重時(shí)偏于溫陽藥用量重且藥味多，如附子、肉桂、仙靈脾、巴戟天等并且加上行氣分之水之車前子和行血分之水之牛膝，有利于腎陽的振奮，方劑常選用濟(jì)生腎氣丸。而滋膩礙氣化之養(yǎng)陰藥少用或暫時(shí)不用。如果水腫基本消退或非常輕，應(yīng)該注意，陰陽是互生的，陽虛陰也不長，陰虛陽也不生，為了更好地加強(qiáng)去水的作用，必須加強(qiáng)滋陰藥物的應(yīng)用，使陰慢慢地生，陽慢慢地長，使長期的療效穩(wěn)定。 再如講到癡呆髓海不足證之七福飲時(shí)，治法為補(bǔ)腎益髓、填精養(yǎng)神，七福飲的主方如下：熟地、當(dāng)歸、人參、白術(shù)、炙甘草、遠(yuǎn)志、杏仁。同學(xué)們經(jīng)常問到為什么要選此方？七福飲中直接補(bǔ)腎的藥很少，它的補(bǔ)腎、填精益髓是通過培補(bǔ)后天實(shí)現(xiàn)的，是“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之”的具體運(yùn)用，是后世倡導(dǎo)的一種治腎的方法，即“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾”的具體體現(xiàn)。
本書成書于清乾隆二十六年辛巳(1761)，為《吳氏醫(yī)學(xué)述》第4種。吳氏認(rèn)為當(dāng)時(shí)流傳較廣的《醫(yī)方考》與《醫(yī)方集解》兩書，雖各有優(yōu)勝，但亦各有不足，《醫(yī)方考》“因病分門，詞旨明爽，海內(nèi)盛行，但搜采不無闕略”;《醫(yī)方集解》則“先詳受病之由，次解用藥之意，碩論名言，采搜甚富，然不能無承訛襲愆之說，且于新方總未采錄，均未可以語全書也”。由此以兩書為藍(lán)本，據(jù)“方有宜古不宜今者”，與“醫(yī)貴通變，藥在合宜”的觀點(diǎn)，“取吳氏、汪氏所輯而增改之。得古今良方凡一千三百余首，稟諸經(jīng)以觀其合，訂之證以發(fā)其微，編為十四卷，題其端曰《成方切用》”，其用意“所錄皆取切于時(shí)用之方，而尤期用方者之切于病情也”(語出吳儀洛《成方切用》序)。與前兩者相較，《成方切用》條理明晰，釋證詳細(xì)，學(xué)術(shù)價(jià)值較高，對于方劑理論發(fā)展與臨床辨證施治更具指導(dǎo)意義。《四庫全書總目提要》卷一百五《子部十五•醫(yī)家類存目》評價(jià)此書:“大旨謂古方不宜今用，故所錄皆切于時(shí)用之方。［6］”經(jīng)考察各家書目及實(shí)物，知《成方切用》木刻本共有兩種:即清乾隆二十六年辛巳(1761)硤川利濟(jì)堂刻本(十二卷，卷首一卷，卷末一卷)和清道光二十七年丁未(1847年)瓶花書屋刊本。前者為初刻本，版本價(jià)值最高。后者二十六卷，在前者基礎(chǔ)上校正并增補(bǔ)若干內(nèi)容，具有較高的校勘價(jià)值。
《成方切用》學(xué)術(shù)主張與影響
1廣集成方，切于時(shí)用
筆者據(jù)《中國醫(yī)學(xué)大成總目提要》，結(jié)合清乾隆二十六年硤川利濟(jì)堂刻本和清道光二十七年瓶花書屋刊本，對《成方切用》所載方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，概述如下:首刊方制總義。“內(nèi)者性命之道，經(jīng)者載道之書”，“既為古圣之神方，自不得不錄之以冠于卷首”，故卷首載《內(nèi)經(jīng)》方23首;“攝生尚元，非崇異也，生身以養(yǎng)壽為先，養(yǎng)身以卻病為急”，故卷末附《勿藥元詮》74條。卷一至卷十二，每卷再分上下，列治氣門40方，理血門55方，補(bǔ)養(yǎng)門87方，澀固門28方，表散門65方，涌吐門24方，攻下門42方，消導(dǎo)門52方，和解門51方，表里門20方，祛風(fēng)門83方，祛寒門93方，消暑門44方，燥濕門56方，潤燥門35方，瀉火門101方，除痰門52方，殺蟲門11方，經(jīng)帶門28方，胎產(chǎn)門58方，嬰孩門54方，癰瘍門33方，眼目門25方，救急門53方。通覽全書，廣擷《傷寒論》、《金匱要略》、《千金方》、《三因方》、《小兒藥證直訣》等書，博采張仲景等醫(yī)家之成方論述，以《內(nèi)經(jīng)》制方理論為指導(dǎo)，運(yùn)用陰陽、五行、精氣血津液等中醫(yī)哲學(xué)理論闡述治則治法及方劑配伍變通，重視藥物性味歸經(jīng)、功效主治、有毒無毒、炮制方法等與處方用藥關(guān)系，故吳氏所選之方切合實(shí)用，所論所言盡徹良法精義。此外，吳氏雖強(qiáng)調(diào)遵循傳統(tǒng)成方，但亦不忘要求醫(yī)者臨床運(yùn)用需“審機(jī)察變，損益無已”，真正做到“切于時(shí)用”。
2詳釋方義，注重配伍
明清時(shí)期，方劑學(xué)的發(fā)展進(jìn)入大成階段，不僅方書眾多，研究亦逐漸深入。吳昆《醫(yī)方考》每類均有短論，略述選方范疇，方劑后附方義進(jìn)行詳細(xì)分析和闡述;汪昂《醫(yī)方集解》由博返約，以法統(tǒng)方，提綱摯領(lǐng)。吳儀洛以《醫(yī)方考》與《醫(yī)方集解》為藍(lán)本，撰《成方切用》，對所采集方劑予以詮釋，并于方劑后詳列各種兼雜癥及加減運(yùn)用，以“理、法、方、藥”四字通貫全書，可謂彼時(shí)探索方劑學(xué)理論的重要成果。如《成方切用•卷八下》“普濟(jì)消毒飲”條:“治大頭天行，…此邪熱客于心肺之間，上攻頭而為腫盛，以承氣瀉胃中之實(shí)熱，是為誅伐無過”，點(diǎn)出本病的病機(jī)與治法。繼而闡釋組方與方義:“黃芩(酒炒)，黃連(酒炒，五錢)，陳皮(去白)，生甘草，元參，柴胡，桔梗(二錢)，連翹，板藍(lán)根，馬勃，鼠黏子，薄荷(一錢)，殭蠶，升麻(七分)。芩連苦寒，瀉心肺之熱為君;元參苦寒，橘紅苦辛，甘草甘寒瀉火補(bǔ)氣為臣;連翹、薄荷、鼠黏辛苦而平，藍(lán)根甘寒，馬勃、殭蠶苦平，散腫消毒定喘為佐;升麻、柴胡苦平，行少陽陽明之陽氣不得伸，桔梗辛溫，為舟楫不令下行為載也。”觀“普濟(jì)消毒飲”之制方，非但論其方之因用，更詳論其君臣法制之機(jī)，可謂理法方藥兼具。
3執(zhí)持規(guī)范，圓機(jī)活法
吳氏著述條理清楚，《成方切用》所載方劑詞旨明爽，注釋精詳，既知規(guī)范又審時(shí)宜，以期通變適用而無拘執(zhí)。如《成方切用•卷九上》“礞石滾痰丸”條:“治實(shí)痰老痰，怪證百病。風(fēng)木太過，克制脾土，氣不運(yùn)化，積滯生痰，壅塞中上二焦，回薄腸胃曲折之處，謂之老痰。變生諸證，不可測識(shí)，非尋常藥餌所能療也，此丸主之。青礞石(一兩)，沉香(五錢)，大黃(酒蒸)、黃芩(八兩)。”吳氏先引王隱君“痰證古今未詳，方書雖有五飲諸飲之異，而莫知其為病之源”之言詳述痰涎壅盛之喘嗽嘔吐，大便秘結(jié);痰阻經(jīng)脈之中風(fēng)癱瘓，勞瘵荏苒，婦人月水不通;化熱成毒，痰毒走竄之風(fēng)毒腳氣，瘡腫瘰疬、肺癰腸毒，蝕肉作膿;神志失常之癲癇驚狂、心下怔忡等，為病百端，皆痰所致。再釋因青礞石性燥悍，能除濕之本，使穢濁不得膩滯而少留。大黃滌蕩開積，黃芩清上越之火。沉香納氣歸腎，既能疏通腸胃而使水垢不留，又可防礞石粘著于腸，二黃傷胃。故以礞石滾痰丸治實(shí)痰老痰，是為常，當(dāng)執(zhí)持規(guī)范。而用以療怪證百病，如大便秘結(jié)，藥投病機(jī)，故不止瀉而瀉自愈，又合通因通用之法門，此則為變是圓機(jī)活法。
4集成創(chuàng)新，盡抒己見
[關(guān)鍵詞] 陳皮；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則
顏正華教授是國醫(yī)大師、首都國醫(yī)名師，診療經(jīng)驗(yàn)豐富。既往研究表明，陳皮為顏正華教授臨床常用藥物之一[1-2]，其性溫燥，長于燥濕化痰，理氣調(diào)中，臨床多用于濕阻中焦，濕痰咳嗽和脾胃氣滯，脘腹脹滿等病癥。本研究收集、整理顏正華教授含陳皮處方1 027首，進(jìn)而基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析含陳皮處方的藥物頻次、核心組合與高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則等，希冀為繼承、發(fā)揚(yáng)顏正華教授學(xué)術(shù)思想提供參考。
1 材料和方法
1.1 方劑收集 從顏正華教授在北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂出診處方中收集整理含有陳皮的處方1 027首。
1.2 分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.0.1）”軟件為研究平臺(tái)，軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。
1.3 處方的錄入與核對 將上述篩選出的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.0.1）”中，錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
1.4 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.0.1）”軟件中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”中的“方劑統(tǒng)計(jì)”功能以及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中的“方劑分析”功能開展研究，主要研究包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)和組方規(guī)律分析（包括關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等）。
2 結(jié)果
2.1 中醫(yī)疾病情況分析 1 027首含有陳皮的處方共涉及46種中醫(yī)疾病，其中頻次高于10的疾病有22種，見表1。
2.2 常用藥物頻次分析 在1 027首處方中，出現(xiàn)頻次高于150的共有30味藥物，見表2。
2.3 高頻次藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，在支持度≥20%，置信度≥0.9的條件下開展研究，得到常用藥物組合28個(gè)，其中2味藥的組合有21個(gè)，3味藥的組合有7個(gè)，見表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。支持度分別為10%，20%，30%條件下的藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。
如圖1所示，在支持度較低（10%）時(shí)，可全面展示藥物的使用狀況；在支持度不斷上升（20%）時(shí)，可清晰展示藥物的組方規(guī)律，陳皮常與補(bǔ)血活血、安神、理氣、補(bǔ)氣、利水滲濕幾類藥聯(lián)用；當(dāng)支持度上升到30%時(shí)，可明確得出理氣類、活血類藥物與陳皮的搭配頻率最高，如枳殼、佛手、香附、砂仁、白芍、丹參等。
2.4 含陳皮方劑核心藥物組合深度分析 根據(jù)表3中所示高頻次藥物組合，選取其中頻次最高的3個(gè)組合，與利水滲濕藥聯(lián)用“陳皮-茯苓”、 與清熱涼血藥“陳皮-赤芍”、 與理氣藥“陳皮-香附”進(jìn)行深入分析，分別設(shè)置支持度為20%，30%，40%，制作不同支持度條件下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2～4。
在圖2～4 中，自左向右觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支持度為20%時(shí)，顯示出的藥物數(shù)量較多，可以較全面的展示藥物組合與配伍情況；當(dāng)支持度為30%時(shí)，藥物數(shù)量有所減少，只顯示置信度和支持度更高的藥物組合；當(dāng)支持度上升至40%時(shí)，藥物數(shù)量進(jìn)一步減少，使用頻率最高的核心組合明顯的展示出來。如圖所示，這3個(gè)藥物組合“陳皮-茯苓”、“陳皮-赤芍”、“陳皮-香附”均多與理氣、活血藥物同用，如“陳皮-赤芍”組合多與丹參、白芍、佛手、青皮等同用，“陳皮-香附”組合多與白芍、赤芍、蘇梗、佛手等同用。
3 討論
本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對顏正華教授含陳皮處方的用藥特點(diǎn)進(jìn)行了分析。研究結(jié)果顯示，處方涉及46種疾病，其中頻次較高的包括胃痛、咳嗽、反酸、眩暈、胸痹、脅痛、泄瀉、痞滿、頭痛、腹痛、呃逆等。研究同時(shí)表明，處方中頻次較高的中藥為理氣類和活血化瘀類藥物，如枳殼、佛手、香附、砂仁、白芍、丹參等。同時(shí)，本研究從不同支持度，多層次對藥物組合進(jìn)行了研究，通過橫向和縱向?qū)Ρ确治鏊幬镏g的規(guī)律，既能體現(xiàn)各藥物組合之間的個(gè)性特征，又能反映不同組合共性的核心藥物，為發(fā)現(xiàn)和總結(jié)規(guī)律提供了一種良好的方法[3-7]。如陳皮、香附組合分析中，在支持度40%條件下，核心配伍藥物包括蘇梗、赤芍、白芍、佛手、茯苓、砂仁等，其中蘇梗、佛手均為顏正華教授治療肝胃氣滯常用藥物，赤芍、白芍是顏正華教授治療氣滯兼血瘀病證時(shí)的常用組合，對氣滯日久，而生血瘀者適用，茯苓補(bǔ)氣健脾，使脾運(yùn)而氣行，砂仁化濕行氣，適用于氣滯兼濕阻者，諸藥合用，健脾益氣行滯，活血化瘀化濕，組合精巧合法。另如陳皮-赤芍組合分析中，在支持度40%條件下，核心配伍藥物包括白芍、佛手、茯苓、枳殼、香附、丹參等。其藥物功能特點(diǎn)與陳皮、香附組合分析結(jié)果基本一致。
本研究顯示，處方涉及最多的疾病包括胃痛、咳嗽和反酸等。從疾病概念和病因病機(jī)分析，胃痛是由于胃氣阻滯，胃絡(luò)瘀阻，胃失所養(yǎng)，不通則痛導(dǎo)致的以上腹胃脘部發(fā)生疼痛為主癥的一種脾胃腸病證；咳嗽是肺氣不宣、痰濕壅滯等原因引起的，以氣逆而咳為主癥的一類病證；反酸是指胃內(nèi)容物經(jīng)食管反流達(dá)口咽部，口腔感覺到出現(xiàn)酸性物質(zhì)。胃痛、咳嗽與反酸雖概念有所區(qū)別，但病機(jī)有共性之處，如胃痛、咳嗽、反酸的發(fā)生均與氣機(jī)不暢有密切關(guān)聯(lián)，且胃痛、反酸臨床中常同時(shí)出現(xiàn)。陳皮長于理氣健脾、燥濕化痰，為脾胃病和外感病的常用藥物。顏老諳熟藥性，知藥善用，充分利用陳皮調(diào)理氣機(jī)，舒暢肺胃的特點(diǎn)靈活應(yīng)用，這充分體現(xiàn)出顏老的“整體觀”及“異病同治”思想。
綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對國醫(yī)大師顏正華教授含陳皮處方用藥規(guī)律進(jìn)行了挖掘研究，展示并比較分析了不同支持度條件下的藥物組合特點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上對治療不同疾病的用藥規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行了分析，獲得了既往傳統(tǒng)研究未發(fā)現(xiàn)的新知識(shí)、新信息，為顏正華教授用藥規(guī)律的深入挖掘和傳承提供了參考。
[致謝] 論文撰寫得到中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍研究員的指導(dǎo)。
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Analysis on medication rules of state medical master Yan Zhenghua from
prescriptions with Citri Reticulatae Pericarpium based on data mining
WU Jia-rui，GUO Wei-xian，ZHANG Bing*，ZHANG Xiao-meng，YANG Bing，SHENG Xiao-guang
（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China）
[Abstract] The prescriptions containing pericarpium citri reticulatae that built by Professor. Yan were collected to build a database based on traditional Chinese medicine （TCM） inheritance assist system. After analyzed by data mining，such as apriori algorithm，the frequency of single medicine，the frequency of drug combination，the association rules between drugs and core drug combinations can be get from the database. Through the analysis of 1 027 prescriptions with pericarpium citri reticulatae，these prescriptions were commonly used to treat stomach aches，cough and other syndromes. The most frequency drug combinations were "Citri Reticulatae Pericarpium-Poria"，"Paeoniae Radix Rubra-Citri Reticulatae Pericarpium" and so on. The drug association rules that the confidence was 1 were "Glycyrrhizae Radix ex RhizomaCitri Reticulatae Pericarpium"，"Paeoniae Alba Radix-Cyperi RhizomaCitri Reticulatae Pericarpium"，"PoriaCitri Reticulatae Pericarpium"，and so on. The drugs in the prescriptions containing pericarpium citri reticulatae that built by Professor Yan mostly had the effects of regulating the flow of Qi and invigorate blood circulation，which reflected the clearly thought when making prescriptions.
2007－2008年間，在此基礎(chǔ)上三所中醫(yī)藥院校合作，進(jìn)一步完善和改進(jìn)德爾菲法，完成了中醫(yī)藥管理局的課題《小兒肺系疾病的中醫(yī)診療指南》，最后制定出科學(xué)規(guī)范的《小兒感冒中醫(yī)診療指南》［3］、《小兒支氣管炎中醫(yī)診療指南》、《小兒肺炎中醫(yī)診療指南》、《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》、《小兒反復(fù)呼吸道感染中醫(yī)診療指南》。汪受傳等人在文獻(xiàn)研究和專家意見集成的基礎(chǔ)上，利用德爾菲法編制了問卷調(diào)查表，提出循證的水痘中醫(yī)診療指南，供兒科工作者規(guī)范水痘的中醫(yī)診斷辨證與治療［4］。劉弘等人做了關(guān)于中醫(yī)治療痛經(jīng)指南指標(biāo)框架及診治意見的研究，通過德爾菲法調(diào)查中醫(yī)婦科行業(yè)專家關(guān)于中醫(yī)藥治療痛經(jīng)指南指標(biāo)的框架及診治意見，為撰寫中醫(yī)藥治療痛經(jīng)指南的前期的準(zhǔn)備工作之一［5］。申琪等人在文獻(xiàn)計(jì)量研究基礎(chǔ)上采用德爾菲法編制了專家問卷的調(diào)查表，通過向全國中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合耳鼻喉科專家發(fā)送兩輪問卷，第一輪問卷57份，第二輪53份問卷。兩次調(diào)查問卷分別收回有效問卷為48份與44份，專家積極系數(shù)分別為84．2%與83．0%，制定出《耳鳴中醫(yī)診療指南》初稿在中醫(yī)癥候?qū)W方面應(yīng)用陳剛等人利用德爾菲法制定調(diào)查問卷，通過三輪調(diào)查問卷對糖尿病腎病的中醫(yī)癥候進(jìn)行歸納總結(jié)，最后得出結(jié)論氣陰兩虛是糖尿病的基本證候，后期脾腎兩虛、陰陽兩虛伴濁毒、水濕等證候增加。基于德爾菲法的專家的調(diào)查問卷能夠很好地總結(jié)專家在糖尿病腎病的診治經(jīng)驗(yàn)，對中醫(yī)療效評價(jià)體系的建設(shè)有一定的意義［7］。
丁櫻等人基于德爾菲法制定專家問卷，得出結(jié)論:專家的積極水平及專業(yè)水平均較高，分布地區(qū)廣，具有代表性，故肺脾氣虛證、脾虛肝旺證、腎精虧損證3證定為該病的證型［8］。李建生等人在北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)上發(fā)表了慢性呼吸衰竭中醫(yī)證候診斷研究一文，在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，主要應(yīng)用德爾菲法建立了證候診斷，并作出結(jié)論:慢性呼吸衰竭常見證候包括實(shí)證類4種，虛證類3種，兼證為血瘀證，證候診斷可作為臨床辨證的依據(jù)［9］。在中醫(yī)學(xué)期刊中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)期刊的中各個(gè)欄目的設(shè)定，反映的是整本雜志的層次，同時(shí)也是刊物的骨架，它限定了整個(gè)欄目的內(nèi)容。欄目的設(shè)定具有標(biāo)桿的意義，具體的使用在《中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志》欄目建設(shè)的德爾菲法分析一文中［10］有體現(xiàn)。在方劑學(xué)中的應(yīng)用理法方藥是中醫(yī)理論、診法、治法在臨床實(shí)踐中綜合應(yīng)用的思維方法。方是指方劑，中醫(yī)方劑有著君臣佐使等組方規(guī)律。它對于探索新的方劑劑型、組成成分、藥物劑量都有積極意義。在陳爭光［11］等人制定的《手足口病的中醫(yī)治療指南》中通過問卷調(diào)查法，得出一致的意見，形成了相應(yīng)的證型和方藥。這個(gè)治療指南對于手足口病的防治均有積極的指導(dǎo)意義。在醫(yī)療技術(shù)中的應(yīng)用中醫(yī)醫(yī)療技術(shù)有著特色和優(yōu)勢。如何更好的篩選中醫(yī)適宜技術(shù)，使之符合因地、因時(shí)、因人制宜的特點(diǎn)。林穎［12］等人探索了使用德爾菲法探索篩選和尋找適合社區(qū)的中醫(yī)推廣技術(shù)的方法，雖然只是進(jìn)行指標(biāo)評價(jià)體系的研究，我們認(rèn)為這是一個(gè)很好的研究開端。使用德爾菲法進(jìn)行研究的主要指標(biāo)專家的積極系數(shù)這個(gè)指標(biāo)主要反映的是專家對問卷咨詢表的關(guān)心程度［13］。常用問卷的回收率來表示。以往的經(jīng)驗(yàn)表明問卷的回收率和很多因素有關(guān)，領(lǐng)導(dǎo)小組的能力、經(jīng)驗(yàn)，充分的說明;其次就是專家的積極性不高，缺乏責(zé)任心;再次就是技術(shù)手段，由于地域、時(shí)間的差別，給問卷的回收帶來了一定的困難，在工作中可能出現(xiàn)問卷的丟失。解決的辦法:充分準(zhǔn)備，領(lǐng)導(dǎo)小組要對可能的狀況進(jìn)行預(yù)測。問卷中明確本項(xiàng)目研究的意義，專家的選擇要慎重，專家的納入標(biāo)準(zhǔn)要明確，同時(shí)要加入剔除標(biāo)準(zhǔn)，制定問卷有效標(biāo)準(zhǔn)，廢除無效問卷。專家意見集中程度:包括均數(shù)、滿分頻率、等級(jí)總和。專家意見的協(xié)調(diào)程度:它被用來判斷專家對每項(xiàng)指標(biāo)是否存在較大的分期，或者找出高度協(xié)調(diào)專家組和持異端意見的專家。專家權(quán)威程度:專家的權(quán)威程度使用來反映問卷的信度的重要指標(biāo)，對專家評價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的過程中，必須考慮到專家的權(quán)威程度包含兩個(gè)方面，一個(gè)是專家判斷的依據(jù)，另外一個(gè)就是專家的熟悉程度。使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件問卷調(diào)查中一般采用的軟件包括比較常見的是Excle、SPSS。
德爾菲法主要被用于指標(biāo)評價(jià)，完成對指標(biāo)的重要性的評估，也可對于事件的發(fā)生概率進(jìn)行估計(jì)。特別是適用于那些缺少信息資料和歷史信息，而又受到社會(huì)的、政治的、文化的和人文的影響的信息分析和預(yù)測的課題。現(xiàn)代中醫(yī)藥的研究更多關(guān)注于客觀指標(biāo)的研究，而以往的中醫(yī)藥研究所缺乏的是客觀的指標(biāo)。通過德爾菲對于中醫(yī)藥的研究可以提取和精煉出一些相對客觀的指標(biāo)。這些指標(biāo)集中了專家的意見，這些指標(biāo)具有觀點(diǎn)質(zhì)量相對較高、財(cái)務(wù)成本較低等優(yōu)點(diǎn)。值得注意的是:課題組必須對于可能出現(xiàn)的偏倚進(jìn)行控制，德爾菲法整個(gè)過程需要細(xì)心準(zhǔn)備，特別需要做好問卷的質(zhì)量控制。
作者：李紅 程英武 單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海市中醫(yī)藥研究院推拿研究所
【關(guān)鍵詞】 腫瘤；放化療；白細(xì)胞減少癥；朝醫(yī)“四逆湯”
腫瘤放化療后， 患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少的幾乎占到100%， 西醫(yī)往往采用肌內(nèi)注射“巨噬細(xì)胞刺激因子”以刺激骨髓造血， 或者輸入新鮮血液， 這種療法一者給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；二者白細(xì)胞屬于暫時(shí)升高， 反復(fù)性較大；三者臨床發(fā)現(xiàn)有的患者肌內(nèi)注射“巨噬細(xì)胞刺激因子”后發(fā)生了白血病。朝醫(yī)“四逆湯”由炮附子50 g（先煎2 h）、干姜25 g、炙甘草30 g組成， 本方出自《東醫(yī)四象新編》少陰人方劑， 因其具有溫補(bǔ)腎陽， 健脾補(bǔ)中的作用， 對患者的先天、后天均具有調(diào)補(bǔ)的作用， 從而使患者的陽氣升降和諧， 自身的圓運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常， 從而提高機(jī)體的免疫力， 也就能達(dá)到升高白細(xì)胞的作用。現(xiàn)將朝醫(yī)四逆湯治療腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的治療體會(huì)報(bào)告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 觀察對象來源于本院腫瘤血液內(nèi)科2010年9月～2014年7月住院患者， 滿足以下條件的患者為研究對象：①經(jīng)行MRI或CT以及病理診斷被確認(rèn)的惡性實(shí)體腫瘤患者；②經(jīng)常規(guī)放療、化療后白細(xì)胞減少的患者（白細(xì)胞0.05）， 具有可比性。
1. 2 治療方法 從入選病例中隨機(jī)分為兩組， 兩組患者均不再接受放、化療。對照組以西醫(yī)治療方法為主， 給予重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子， 必要時(shí)輸血治療。詳細(xì)記錄治療前白細(xì)胞的數(shù)量， 治療后第5、10、15天白細(xì)胞的數(shù)量， 同時(shí)觀察患者副作用；治療組以中醫(yī)治療為主， 口服朝醫(yī)“四逆湯”， 方劑：炮附子50 g（先煎2 h）、干姜25 g、炙甘草30 g， 1劑/d， 每劑2煎， 每煎約200 ml， 早晚2次溫服。記錄治療前白細(xì)胞數(shù)量， 口服中藥第5、10、15天白細(xì)胞的數(shù)量， 同時(shí)觀察患者副作用。治療組和對照組均7 d為1療程， 每例觀察2個(gè)療程。治療期間每5天查1次血常規(guī)。
1. 3 療效標(biāo)準(zhǔn) ①療效標(biāo)準(zhǔn)參照1993年衛(wèi)生部（現(xiàn)衛(wèi)計(jì)委）制定的《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中升白細(xì)胞藥物療效標(biāo)準(zhǔn)。有效：治療后白細(xì)胞數(shù)>0.5×109/L，但比治療前上升（0.5～1.0）×109/L， 并在療程中能維持2周， 臨床癥狀有減輕。無效：治療后白細(xì)胞升高不超過0.5×109/L， 癥狀無改善。
1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P
2 結(jié)果
兩組療效比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
3 討論
惡性腫瘤的中醫(yī)藥治療是腫瘤綜合治療的重要方法之一， 已越來越被人所重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， 人體內(nèi)部以及人體與自然界之間是一個(gè)陰陽平衡的整體， 一旦這種平衡因?yàn)楦鞣N原因被打破， 疾病就隨之產(chǎn)生。惡性腫瘤往往先是自身正氣不足，體質(zhì)虛弱， 再加上放療、化療之毒傷害人體正氣， 使體質(zhì)下降， 體內(nèi)平衡被打破， 導(dǎo)致氣血不足， 陰陽虧虛， 使白細(xì)胞下降， 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。
朝醫(yī)“四逆湯”出自《東醫(yī)四象新編》少陰人方劑《傷寒論》， 方由生附子1枚、干姜25 g、炙甘草30 g組成。功用：固脾、溫里、助陽。主治：手足厥冷， 腹痛下利， 中風(fēng)急救。方中附子， 大辛大熱， 入心脾腎經(jīng)， 溫腎壯陽， 祛寒救逆為君藥。干姜亦辛熱之品， 歸肺脾與心經(jīng)， 可溫中散寒， 助陽通脈， 是以為臣藥。干姜與附子， 兩者相須為用， 助陽散寒之力尤大， 故有“附子無姜不熱”之說。配伍炙甘草為佐使， 性溫具補(bǔ)， 補(bǔ)脾胃而調(diào)諸藥， 且可緩姜附燥烈辛散之性， 使其破陰復(fù)陽， 而無暴散之虞。
有研究表明， 陰虛證表現(xiàn)為交感神經(jīng)-β受體-cAMP系統(tǒng)功能偏亢；陽虛證表現(xiàn)為副交感神經(jīng)-M受體-cGMP系統(tǒng)功能偏亢。對甲狀腺機(jī)能減退陽虛證模型動(dòng)物， 附子能減少M(fèi)受體數(shù)量， 降低CGMP系統(tǒng)反應(yīng)性， 使之趨于正常。
虛寒證時(shí)內(nèi)分泌和交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能均處于低下的狀態(tài)， 其腦中去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA）的含量降低， 5-HT的含量升高。
而附子可使腦中的NA、DA和5-HT的含量呈反向變化， 提示附子還可通過對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響來調(diào)整機(jī)體到平衡狀態(tài)， 這在一定程度上從分子水平闡明了附子的助陽機(jī)理。本品， 毒性差別很大， 如炮制適當(dāng)或煎煮時(shí)間足夠， 均不會(huì)引起中毒反應(yīng)。
腫瘤放化療后化驗(yàn)指標(biāo)可以表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、甚至貧血的發(fā)生。嚴(yán)重者， 導(dǎo)致患者生命終結(jié)。所以積極有效的治療非常必要。
通過兩組臨床療效比較， 治療組從白細(xì)胞回復(fù)維持時(shí)間上、放化療引起的副作用上， 均比對照組有優(yōu)勢， 不僅可以從根本上緩解病情， 白細(xì)胞提升后不易反復(fù)， 使患者腎虛、脾虛減輕， 既可以提高食欲， 又可以提高戰(zhàn)勝疾病的信心， 患者易接受。本研究從經(jīng)濟(jì)角度來講， 可以為患者減輕住院費(fèi)用， 即經(jīng)濟(jì)又實(shí)惠， 值得臨床推廣。
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關(guān)鍵詞：山羊血黎洞丸；《外科證治全生集 》；《醫(yī)宗金鑒》；《紅樓夢》成書時(shí)間
中圖分類號(hào)：I206.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-854X（2017）04-0106-04
《紅樓夢》被譽(yù)為“中國封建社會(huì)的百科全書”，讀者從中可獲得多方面的知識(shí)。從醫(yī)學(xué)角度言，《紅樓夢》中涉及中醫(yī)藥知識(shí)之豐富，是中國古代其它小說無法比擬的；書中的成方或自擬方皆有依據(jù)，且符合中醫(yī)之遣藥組方規(guī)律。本文僅對《紅樓夢》中的經(jīng)典方劑――山羊血黎洞丸加以考釋，并據(jù)以推斷《紅樓夢》的成書時(shí)間。
一、記載黎洞丸的早期文獻(xiàn)
中國社會(huì)科學(xué)院文學(xué)研究所藏楊繼振舊藏本《乾隆抄本百廿回紅樓夢稿》第三十回末和第三十一回首敘寫襲人被賈寶玉踢了一腳后，“只覺得肋下疼的心里發(fā)鬧”，“肋上青了碗大的一塊”，后又引起吐血，寶玉“即刻便叫人燙黃酒，要山羊血黎洞丸來”① 醫(yī)治。山羊血黎洞丸即黎洞丸，以地名山黎峒山（即五指山或黎母山）而命名。一說因傳為黎洞真人所創(chuàng)，故名。因黎洞丸配方用山羊血，故全稱“山羊血黎洞丸”。
需要指出的是，黎洞丸是正式方劑名，人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)方劑大辭典》② 和《外科證治全生集》③ 均稱“黎洞丸”。黎洞丸又有異名，或稱“山黎峒丸”，或稱“黎峒丸”等。而黎洞丸與其異名，也反映在《紅樓夢》的不同版本中。
總的來看，大多數(shù)《紅樓夢》版本稱“山羊血黎洞丸”。如北京大學(xué)圖書館藏《脂硯齋重評石頭記》（庚辰本）；國家圖書館藏《脂硯齋重評石頭記》（己卯本）；南京圖書館藏《戚蓼生序本石頭記》；國家圖書館藏夢覺主人序《甲辰本紅樓夢》；首都圖書館藏《舒元煒序本紅樓夢》；國家圖書館藏《蒙古王府本紅樓夢》等，均稱“山羊血黎洞丸”。有的版本稱“山羊血山黎峒丸”，如清乾隆五十六年萃文書屋活字本《紅樓夢》（程甲本），清乾隆五十七年萃文書屋活字本《紅樓夢》（程乙本），均稱“山羊血山黎峒丸”。也有版本稱“山羊血黎峒丸”，如啟功等以程本為底本整理的《紅樓夢》注釋本稱“山羊血黎峒丸”。據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》可知，無論稱“黎洞丸”，還是稱“山黎峒丸”、“黎峒丸”，名雖稍異，實(shí)為一方。
中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)發(fā)達(dá)，記載藥方的書籍有很多，據(jù)目前所能查到的文獻(xiàn)可知，黎洞丸最早見于清乾隆時(shí)期的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《外科證治全生集》和《醫(yī)宗金鑒》。后世醫(yī)書探討黎洞丸方源時(shí)或認(rèn)為出自《外科證治全生集》，如《簡明中醫(yī)辭典》④；或認(rèn)為出自《醫(yī)宗金鑒》，如《中醫(yī)方劑大辭典》⑤。由于《外科證治全生集》和《醫(yī)宗金鑒》這兩部醫(yī)書成書時(shí)間接近，較易引起人們的誤會(huì)，造成判斷上的差異。
《外科C治全生集》為清代名醫(yī)王維德（1669―1749年）所著。王維德，字洪緒，別號(hào)林屋散人，又號(hào)定定子，吳縣人，世代為外科醫(yī)家。關(guān)于《外科證治全生集》的成書與刊刻時(shí)間，《外科證治全生集》自序稱：“特以祖遺之秘，自己臨證，并藥到病愈之方，精制藥石之法，和盤托出，盡登是集，并序而梓之；以質(zhì)諸世之留心救人者，依方修合，依法法制，依證用藥，庶免枉死；使天下后世，知瘡疽果無死證云爾。乾隆五年歲在庚申仲春朔日，林屋王維德洪緒氏書 。”⑥ 隆乾五年，以干支紀(jì)年為庚申，故稱“歲在庚申”，即1740年；仲春朔日，即農(nóng)歷二月初一。根據(jù)古人一般在成書后寫序，或在刻書完成時(shí)寫序的通例，我們可以斷定，《外科證治全生集》應(yīng)該早于乾隆五年編輯成書并于此年農(nóng)歷二月刊刻完成問世。
《醫(yī)宗金鑒》是清代乾隆年間皇帝詔令太醫(yī)院御醫(yī)吳謙主持編修的一部大型醫(yī)藥書。關(guān)于成書的背景與時(shí)間，《醫(yī)宗金鑒》序言的幾篇奏折中有明確交代：“乾隆四年十一月十七日，右院判臣王炳、御醫(yī)臣吳謙奉上諭：‘爾等衙門該修醫(yī)書，以正醫(yī)學(xué)。欽此。’”⑦ “照管醫(yī)書館事務(wù)和碩和親王臣弘晝謹(jǐn)奏：請將大內(nèi)所有醫(yī)書，及吳謙刪訂未成之書，一并發(fā)與太醫(yī)院，選擇吉期，即行開館纂修。其應(yīng)行事宜，俱照原議辦理。今既有大內(nèi)之書，并吳謙未成之書，足可纂修。應(yīng)將行文各省咨取醫(yī)書之處，毋庸議等因。于乾隆五年二月十六日具奏。”⑧ “照管醫(yī)書館事務(wù)和碩和親王臣弘晝等，奉敕纂修醫(yī)書，今已告成。謹(jǐn)奉表恭進(jìn)者……乾隆七年十二月十五日。”⑨ 由以上奏折可知，乾隆四年十一月十七日皇帝下令纂修《醫(yī)宗金鑒》；隨后相關(guān)人員用時(shí)三個(gè)月進(jìn)行查處、商議、斟酌，并于乾隆五年二月十六日具折奏請“選擇吉期，即行開館纂修”；經(jīng)過近三年的努力，該書于乾隆七年即1742年12月15日前編纂完成。
由上可見，《外科證治全生集》于乾隆五年農(nóng)歷二月刊刻面世，《醫(yī)宗金鑒》尚處于編纂之前的籌備中；顯然，《外科證治全生集》成書在前，《醫(yī)宗金鑒》成書在后。當(dāng)然，《醫(yī)宗金鑒》是朝廷組織編纂的醫(yī)學(xué)經(jīng)典，有90卷15分冊，由皇帝欽定頒行，無疑更具權(quán)威性和影響力。至于《醫(yī)宗金鑒》中的黎洞丸方劑是否抄自《外科證治全生集》，我們不敢貿(mào)然下斷，因?yàn)樵摃械姆絼┒紱]有說明來源。
由于《外科證治全生集》、《醫(yī)宗金鑒》在醫(yī)學(xué)界的影響甚大，此后不少醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)都提到過黎洞丸。如成書于乾隆三十年（1765年）的趙學(xué)敏《本草綱目拾遺》在“藤黃”條下云：“《綱目》主治條下，只言點(diǎn)蛀牙自落，無他治也。張石頑云：藤黃性毒而能攻毒，故治牙蟲蛀齒，點(diǎn)之即落，毒能損骨傷腎可知。葉氏《得宜本草》云：服藤黃藥忌吃煙。按三黃寶蠟丸、黎峒丸俱用藤黃，以其善解毒也。有中藤黃毒者，食海蜇即解。”⑩ 嘉慶時(shí)期成書的《傷科補(bǔ)要》（1808年）、《傷科匯纂》（1818年）、同治時(shí)期成書的《厚德堂集驗(yàn)方萃編》（1865年）、光緒時(shí)期成書的《血癥論》（1884年）等，都記載了黎洞丸，只是均未提及方源或所轉(zhuǎn)引的醫(yī)書。因?yàn)椤锻饪谱C治全生集》、《醫(yī)宗金鑒》是最早記載黎洞丸方劑的兩部醫(yī)書，所以人們自然認(rèn)為后來這些醫(yī)書所載黎洞丸的方源是此二書。到了現(xiàn)當(dāng)代，關(guān)于黎洞丸方源或立方人的研究，便出現(xiàn)兩種意見，一是認(rèn)為黎洞丸立方人是清王維德或方源是《外科證治全生集》，如《漢藥丸散膏酒標(biāo)準(zhǔn)配本》、《簡明中醫(yī)辭典》（修訂本）、《中成藥實(shí)用手冊》、《新編中成藥臨床應(yīng)用》、《中華名方大全》、《北京市中藥成方選集》等；另一是認(rèn)為方源是《醫(yī)宗金鑒》，如《中醫(yī)方劑大辭典》、《骨傷方劑學(xué)》、《骨傷方歌白話解》等。不過，這些研究結(jié)論對本文的討論影響不大，因?yàn)槎蓵鴷r(shí)間接近，都在清乾隆初年。
總之，無論是《外科證治全生集》，還是《醫(yī)宗金鑒》，都是清乾隆早期成書并在社會(huì)上流傳的，因此，黎洞丸成方并被世人所知當(dāng)在乾隆初年，這應(yīng)該是沒有疑問的。
二、黎洞丸的組成、制法、主治和功效
關(guān)于黎洞丸的組成和制法，不同醫(yī)書的記載略有差異。《外科證治全生集》載：“牛黃、冰片各二錢，阿魏、雄黃各一兩，大黃、乳香、沒藥、兒茶、天竺黃、三七、血竭各二兩，山羊血五錢。前藥各為末，取山羊血拌曬干再磨為末，加藤黃二兩，隔湯煮十余次，去凈浮膩，入末為丸如芡實(shí)大，等藥干少加熟蜜可也。丸宜陰干，以黃蠟包裹珍藏。臨用破蠟殼取丸，陳酒化服。專治腫毒跌打危重之證，內(nèi)服、外敷皆效。”11 《醫(yī)宗金鑒》載：“京牛黃、冰片、麝香各二錢五分，阿魏、雄黃各一兩，川大黃、兒茶、天竺黃、三七、瓜兒血竭、乳香（去油）、沒藥（去油）各二兩，藤黃（隔湯煮十?dāng)?shù)次，去浮沫，用山羊血五錢拌曬。如無山羊血，以子羊血代之）二兩。以上十三味，共為細(xì)末，將藤黃化開為丸，如芡實(shí)大。若干，稍加白蜜，外用蠟皮封固。內(nèi)服用無灰酒送下，外敷用茶鹵磨涂。忌一切生冷發(fā)物。”12 兩相比較，二方主要藥物相同，后方僅多麝香一味；劑量略有差異；制法基本相同，只是后方更加具體。單就方劑比較，后方更為完善細(xì)致，可能是以前方為基礎(chǔ)進(jìn)行了改進(jìn)。至于此方的主治和功效，前方載：“專治腫毒跌打危重之證，內(nèi)服、外敷皆效。”后方則載：“治跌打損傷、瘀血奔心、昏暈不省，及一切無名腫毒、昏困欲死等證。”二方主治完全一致，只是后方比前方在對癥治療上更加具體。
就黎洞丸之組方功效看，方中三七能化瘀止血，消腫定痛。生大黃有活血祛瘀，止血之功效；《本草新編》稱此藥能“導(dǎo)瘀血”，“止疼痛”，“欲其速馳，生用為佳”13。阿魏能解毒。兒茶能活血療傷，止血生肌。天竺黃可清心定驚，用于治療外科創(chuàng)傷時(shí)主要取其清熱之功效，如《神農(nóng)本草經(jīng)疏》載用該藥“療金創(chuàng)者，總?cè)「屎疀鲅鍩嶂Χ?4。血竭能活血化瘀，止痛止血。乳香和沒藥為活血止痛的常用藥，“乳香功專活血而定痛，沒藥功專散血而消腫”15。雄黃不僅能解毒，而且據(jù)《景岳全書?本草正》載其可“化瘀血”16。山羊血能活血散瘀，通絡(luò)解毒。麝香能活血，止痛；可“走竅入筋，能通筋竅之不利，開經(jīng)絡(luò)之壅遏”17。牛黃能清熱解毒，化痰開竅。藤黃能止血消腫。冰片有清熱止痛之功效，《景岳全書?本草正》稱此藥“味微甘，大辛。敷用者，其涼如冰，而氣雄力銳，性本非熱，陽中有陰也。善散氣散血，散火散滯”18。而黃酒可活血通絡(luò)止痛，燙后增效。
通過對方劑中各成份的功效分析可以見出，黎洞丸確為主治跌打損傷后氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)不通，出現(xiàn)肋下青紫，疼痛難眠，咳痰吐血等一系列癥狀的有效方劑。由此可見，《紅樓夢》寫寶玉“叫人燙黃酒，要山羊血黎洞丸來”醫(yī)治襲人的跌打損傷，是有著充分的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)根據(jù)的。從醫(yī)學(xué)角度言，此方與診治的病癥可謂絲絲入扣。僅從這點(diǎn)看，也證明黎洞丸絕非《紅樓夢》作者向壁虛構(gòu)的藥方。此一方劑，當(dāng)是作者在生活中接觸過或研讀過，且深諳其藥理，故能于行文中信筆拈來；雖是小說家言，卻據(jù)之有方，合于醫(yī)理。
三、從黎洞丸推斷《紅樓夢》成書時(shí)間
關(guān)于《紅樓夢》的成書年代，學(xué)界存有爭議。有認(rèn)為《紅樓夢》成書于康熙朝者，有認(rèn)為成書于乾隆朝者。例如，鄧狂言《紅樓夢釋真》認(rèn)為原本《紅樓夢》成書于康熙時(shí)代：“蓋原本之《紅樓》，明清興亡史也”；“曰‘增刪五次’者，見現(xiàn)行《紅樓》之歷史，已非僅原本《紅樓》之歷史也”；“蓋《紅樓夢》之作當(dāng)在康熙時(shí)代（疑吳梅村作，或非一人作）”19。方豪考察《紅樓夢》中提到的西洋物品，依據(jù)文獻(xiàn)中有關(guān)西洋物品在順治至乾隆時(shí)期流傳的情形，從而推斷：“惟乾隆時(shí)，無論在朝廷或民間，外國物品已司空見慣，至少若干物品，不應(yīng)如書中所描寫之為罕見。若在順治時(shí)，則宮中之外國物品，亦不能如《紅樓夢》所記之多。故以外國物品論，則《紅樓夢》最適宜之時(shí)代，應(yīng)為康熙朝。”20 歐陽健則依據(jù)袁枚、陳其元等人的記載，斷定“曹雪芹是曹寅的兒子，是康熙年間的人”；并據(jù)《紅樓夢》中所言“吾家自國朝定鼎以來，功名奕世，富貴流傳，已歷百年”，指出：“從萬歷四十四年（1616）下推至康熙四十四年（1705），已歷九十年，《紅樓夢》大體就是在此時(shí)成書的。”21 從而得出《紅樓夢》大約成書于康熙四十四年的結(jié)論。然而，據(jù)現(xiàn)存文獻(xiàn)可知，黎洞丸最早見于《外科證治全生集》和《醫(yī)宗金鑒》，此前未見有文獻(xiàn)記載。《外科證治全生集》刊于乾隆五年（1740年），而《醫(yī)宗金鑒》成書于乾隆七年（1742年），則《紅樓夢》第三十一回的成書時(shí)間也當(dāng)在乾隆初年或以后，最早不能早于乾隆五年。據(jù)此而論，則上述所謂《紅樓夢》成書于康熙朝的說法，顯然難以成立。
或許有人會(huì)說，可能在乾隆五年前就有關(guān)于黎洞丸的記載，《紅樓夢》作者在《外科證治全生集》成書和刊刻前接觸到該方；只是因?yàn)檫@些記載我們暫時(shí)未看到，或者相關(guān)文獻(xiàn)已散佚，今人已無法看到了。我們無法排除這種“可能”，但這種“可能”其實(shí)是一種假設(shè)。假設(shè)是需要事實(shí)來論證的，科學(xué)研究就是求證。我們可以“大膽的假設(shè)”，但必須“小心的求證”，如果不能用事實(shí)來證明這一假設(shè)，這一假設(shè)就暫時(shí)不能成立。把未經(jīng)論證的假設(shè)作為前提并在此基礎(chǔ)上開展討論，這樣的研究應(yīng)該是不科學(xué)的。因?yàn)榧僭O(shè)本身就有兩種可能，假設(shè)者并不能排除根本就沒有這種記載的可能。而根據(jù)事實(shí)得出的結(jié)論，即使錯(cuò)誤也是科學(xué)的，因?yàn)樗潜蛔C實(shí)的，也是可以被證偽的，如果誰發(fā)現(xiàn)了新的事實(shí)，誰就可用此事實(shí)來原有的結(jié)論，從而推動(dòng)這一認(rèn)識(shí)的發(fā)展22。這是我們所提倡的科學(xué)的研究方法和正確的研究態(tài)度。
在結(jié)束本文之前，有必要說明，“山羊血黎洞丸”在《紅樓夢》的個(gè)別版本中稱“山羊血牛黃丸”。如中國藝術(shù)研究院紅樓夢研究所據(jù)蘇聯(lián)科學(xué)院東方研究所列寧格勒分所編定的《石頭記》（簡稱列藏本）第三十一回中寫道：“寶玉的意思即刻便叫人燙黃酒，要山羊血牛黃丸等藥去。”23 遍查相關(guān)醫(yī)藥類文獻(xiàn)，從無“山羊血牛黃丸”方劑記載，臨床也無在牛黃丸里加山羊血的用法。如果斷句為“要山羊血、牛黃丸等藥去”，山羊血雖有藥用功效，但無單獨(dú)成方的用法；“牛黃丸”是否為對癥方藥呢？《紅樓夢》描寫襲人被踢后肋上青紫，屬于外科的軟組織損傷后引起局部血瘀所致，氣血瘀阻，經(jīng)j不通，不通則痛，故襲人“覺得肋下疼的心里發(fā)鬧”，后又出現(xiàn)吐血癥狀。通曉醫(yī)理的人都知道，此時(shí)最需活血化瘀、止血止痛的藥物，而牛黃丸并無此功效，因而用在襲人身上并不對癥。《中醫(yī)方劑大辭典》載有命名為牛黃丸的方劑144種（第15110條―第15254條），方劑雖多，互有異同，但主要用于搜風(fēng)化痰，寧心開竅，主治小兒各種急、慢性驚風(fēng)、癇疾和成人中風(fēng)、熱病發(fā)狂、神志不寧等，也可主治小兒疳疾痞癥。此外，牛黃丸還有治風(fēng)毒、喘嗽、大便不通、傳尸惡疰、小兒腦長、小兒身體溫壯等用法24。牛黃丸用法雖多，卻并無一種是用于治療跌打損傷的。而正如醫(yī)學(xué)專家和紅學(xué)家們論證的那樣，《紅樓夢》的作者精通醫(yī)理25，在小說中寫了大量從醫(yī)學(xué)角度分析都堪稱精辟的醫(yī)案26，我們不能設(shè)想作者會(huì)用毫不對癥的牛黃丸來治襲人之傷。而黎洞丸是治療跌打損傷的常用方劑，用于被踢打至青紫瘀血，肋下疼痛的襲人，正是醫(yī)之成理，據(jù)之有方。因此，列藏本中“要山羊血牛黃丸等藥”一語，無論斷句為“山羊血牛黃丸”或“山羊血、牛黃丸”，其實(shí)都不成立，不是精通醫(yī)理的作者的原意。列藏本的這一記載，當(dāng)是《紅樓夢》傳抄過程中訛誤所致。當(dāng)然，《外科證治全生集》、《醫(yī)宗金鑒》所載黎洞丸方劑中第一味藥即牛黃，山羊血又是其制作藥丸的重要成分，所以寫成“山羊血牛黃丸”也非全無來歷。
綜上所述，《紅樓夢》敘寫襲人被踢傷后，寶玉命人取“山羊血黎洞丸”，從醫(yī)學(xué)角度而言，此藥與襲人被踢傷后所需診治的病癥完全吻合；而個(gè)別版本中的“山羊血牛黃丸”則是傳抄過程中訛誤所致，不足為信。從現(xiàn)存文獻(xiàn)看，最早記載黎洞丸的《外科證治全生集》、《醫(yī)宗金鑒》均成書和刊刻于乾隆初年，隨后在社會(huì)上傳播開來；隨著這些醫(yī)書的傳播，里面的方劑也流行于世，使得醫(yī)者、病家和文人等有機(jī)會(huì)得以接觸、研讀和記載這些方劑。據(jù)此推斷，《紅樓夢》第三十一回內(nèi)容寫定時(shí)間當(dāng)在乾隆初年或以后，最早不早于乾隆五年（1740年），因而所謂《紅樓夢》成書于康熙朝的說法，恐怕難以成立。
注釋：
① 中國社會(huì)科學(xué)院文學(xué)研究所藏楊繼振舊藏本：《乾隆抄本百廿回紅樓夢稿》，上海古籍出版社1984年版，第367頁。
②⑤24 彭懷仁主編：《中醫(yī)方劑大辭典》，人民衛(wèi)生出版社1997年版，第1331、1331、692―714頁。
③⑥11 王維德：《外科證治全生集》，人民衛(wèi)生出版社1956年影印版，第23、2、23―24頁。
④ 《中醫(yī)大辭典》編輯委員會(huì)編：《簡明中醫(yī)辭典》（修訂本），人民衛(wèi)生出版社1979年版，第1011頁。
⑦⑧⑨12 吳謙等編：《醫(yī)宗金鑒》，人民衛(wèi)生出版社1982年版，第3、7―8、9―10、2317頁。
⑩ 趙學(xué)敏：《本草綱目拾遺》，人民衛(wèi)生出版社1963年版，第233―234頁。
13 陳士鐸：《本草新編》，中國中醫(yī)藥出版社1996年版，第206頁。
14 繆希雍：《神農(nóng)本草經(jīng)疏》，中國中醫(yī)藥出版社1997年版，第208頁。
15 嚴(yán)潔等：《得配本草》，中國中醫(yī)藥出版社1997年版，第197頁。
1618 張介賓：《景岳全書》，上海科學(xué)技術(shù)出版社1959年版，第958、950頁。
17 張璐：《本經(jīng)逢原》，中國中醫(yī)藥出版社1996年版，第275頁。
19 鄧狂言：《紅樓夢釋真》，轉(zhuǎn)引自一粟編《紅樓夢資料匯編》，中華書局1964年版，第335―336頁。
20 方豪：《從〈紅樓夢〉所記西洋物品考故事的背景》，《方豪六十自定稿》，臺(tái)灣學(xué)生書局1969年版，第482頁。
21 歐陽健：《曹雪芹的時(shí)代》，《明清小說研究》1999年第1期。
22 王齊洲：《〈三國志演義〉成書時(shí)間新探――兼論世代累積型作品成書時(shí)間的研究方法》，《中山大學(xué)學(xué)報(bào)》（社會(huì)科學(xué)版）2014年第1期。
23 中國藝術(shù)研究院紅樓夢研究所、蘇聯(lián)科學(xué)院東方研究所列寧格勒分所編定《石頭記》（簡稱列藏本），中華書局1986年版，第1264頁。
25 ⒓陳存仁、宋淇：《紅樓夢人物醫(yī)事考》，廣西師范大學(xué)出版社2006年版；高振達(dá)：《〈紅樓夢〉中的醫(yī)人醫(yī)事》，《河南師范大學(xué)學(xué)報(bào)》（哲學(xué)社會(huì)科學(xué)版）1995年第3期。
1 美白淡斑化妝品市場現(xiàn)狀
前，人們對皮膚美白的觀念已發(fā)生了根本性的變化，從20世紀(jì)70年代借助物理性的遮蓋美白(如粉餅、粉底和增白粉蜜等)向黑色素還原的生理性美白轉(zhuǎn)變。利用生物制劑、中草藥開發(fā)能抑制酪氨酸酶的活性，防止黑色素形成，安全而有效地祛除皮膚色斑的生理性美白化妝品，將是21世紀(jì)美容科學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域。
調(diào)研發(fā)現(xiàn)，除了具體成分不明的中藥提取物或植物精華外，常見的美白活性成分主要有：甘醇酸、曲酸及其衍生物、沒食子酸、熊果苷、維生素C及其衍生物、壬二酸衍生物、半胱氨酸、橙皮苷、煙酰胺、阿魏酸、水楊酸、類維A酸、鞣花酸、亞油酸、內(nèi)皮素(ET-1)拮抗劑、胎盤素、丁基間苯二酚、氨類成分GN-6、光甘草定、葡萄籽多酚、亞麻酸、次亞麻酸、氨基葡軟骨糖氨及衣酶素。在以上24種美白活性成分中，酸類成分及其苷酯衍生物就有19種，占了79.17％。這些酸類成分，大多含有羧基，如阿魏酸、壬二酸、水楊酸等；或者富含酚羥基，如VC、鞣花酸、葡萄籽多酚等。
2 美白淡斑化妝品現(xiàn)存問題和解決方案
2.1現(xiàn)存問題
通過對美白活性成分的深入研究發(fā)現(xiàn)，這些美白活性化合物主要存在四個(gè)方面的問題：
①溶解性差
結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，由于美白原料多為中、高級(jí)飽和或不飽和脂肪族及芳香族羧酸。中級(jí)的(C4－C9)羧酸是油狀液體，C10及C10以上的羧酸為油狀固體，脂肪族二元羧酸和芳香族羧酸都是固體。所以它們的在水中的溶解性都不好，制成化妝品后，隨著放置時(shí)間的延長，逐漸析出結(jié)晶，影響了該種原料美白效果的發(fā)揮。
②刺激性
化妝品常含有酸、堿、鹽、表面活性劑等化學(xué)性成分。這些化學(xué)性物質(zhì)作用于皮膚、器官的黏膜等后經(jīng)常引起刺激性皮膚病變，又稱為刺激性接觸皮炎，是化妝品引起的最為常見的一種皮膚損害，也是皮膚局部迅速出現(xiàn)的急性炎癥。它的發(fā)生與角質(zhì)層操作有關(guān)，原因是由于：a.化學(xué)因素：酸堿度過高，即pH值過低或過高，皮脂膜被脫脂性溶液所溶解、脫去；b.物理因素：皮膚因過度機(jī)械性摩擦而受損，結(jié)果使皮膚角質(zhì)層損害而不能提供保護(hù)性屏障，進(jìn)而使刺激性物質(zhì)對皮膚的刺激作用增強(qiáng)。
③不穩(wěn)定
不少化妝品抗氧化功效成分，都帶有一個(gè)或數(shù)個(gè)不飽和雙鍵，這些功效成分，因其較強(qiáng)的還原性在皮膚內(nèi)發(fā)揮抑黑作用，但在制成化妝品成品時(shí)，則因其暴露在空氣中月余甚至數(shù)天，就在氧、光線、金屬離子等的作用下雙鍵變性失活，失去美白活性。這些原料，包括曲酸、VC、亞油酸等。
④美白途徑單一
黑素是通過一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)生成的，可有多條途徑抑制其生成。而前化妝品市場上的美白產(chǎn)品絕大多數(shù)只是以酪氨酸酶抑制劑為主，并且每年以較快的速度發(fā)現(xiàn)新的該類化合物。但各種美白添加劑都只能抑制一條途徑，而未能全面地起到抑制黑素的作用。
2.2解決方案
根據(jù)上述不足，我們可以提出三種相對應(yīng)的解決辦法。
①化學(xué)改性
有許多美白活性成分已證明具有顯著的美白功效，但由于其存在的溶解性差、刺激性、不穩(wěn)定性等各種缺陷，極大地限制了產(chǎn)品的應(yīng)用及功效。因此，運(yùn)用適的方法對這些酸性化合物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造，不但可以改善引起上述三種問題的基團(tuán)，而且可以保留甚至增強(qiáng)該化合物的美白功效。
②加入抗刺激因子
針對美白活性成分存在的刺激性問題，可在組方中加入抗刺激因子，使產(chǎn)品在達(dá)到美白功效的同時(shí)，刺激性降低，真正達(dá)到安全美白的目的。
③組合不同途徑，全面美白
以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以皮膚科學(xué)為基礎(chǔ)，將美白活性成分進(jìn)行組方，多管齊下，從不同途徑抑制黑素生成，最終達(dá)到全面美白的目的。
3 美白淡斑化妝品設(shè)計(jì)方案
3.1開發(fā)依據(jù)
有賴于多種美白成分的協(xié)同作用，產(chǎn)品能有效抑制黑色素形成并持續(xù)減少皮膚色素。可應(yīng)用于任何祛斑、美白的配方，無刺激，無細(xì)胞毒性。
3.2美白作用機(jī)理總述
黑色素首先在表皮基底層生成，然后沿黑素細(xì)胞的樹突傳遞至角化細(xì)胞，隨角化細(xì)胞的新陳代謝逐漸堆積于表皮，造成黑色素沉積。因此可以通過下列四條途徑來達(dá)到美白肌膚的目的：抑制黑色素生成，抑制黑色素傳遞，擊碎黑色素和清理皮層。
3.3美白淡斑化妝品的設(shè)計(jì)方案
君臣佐使是方劑學(xué)術(shù)語，是中醫(yī)方劑配伍的組方原則。這種組方原則最早見于《皇帝內(nèi)經(jīng)》。組方方劑的藥物可按其在方劑中所起的作用分為君藥、臣藥、佐藥、使藥，稱之為君、臣、佐、使。
君藥：中醫(yī)理論的君藥即對處方的主證或主病起主要治療作用的藥物。它體現(xiàn)了處方的主攻方向，其力居方中之首，是方劑組成中不可缺少的藥物。在美白淡斑化妝品中的君藥是指具有抑制黑色素生成、抑制黑色素傳遞、擊碎黑色素的作用。所添加的成份深入深層皮膚，起到美白淡斑的作用。
臣藥：在中醫(yī)組方中指輔助君藥治療主證，或主要治療兼證的藥物。在美白淡斑化妝品中臣藥具有表層美白的作用。可以清理表皮上的角質(zhì)層，清除已生成的黑色素，保證皮膚表層美白的功效。
佐藥：佐指配合君臣藥治療兼證，或引導(dǎo)諸藥直達(dá)病變部位的藥物。美白淡斑化妝品中的佐藥是針對君藥中酸性美白活性成分存在的刺激性問題，在佐藥中加入抗刺激因子，以解決刺激性問題。
使藥：調(diào)和諸藥使其合理祛邪。皮膚水分充盈有利于功效成分的透皮吸收，因此在佐藥中加入保濕成分蘆薈粉，可提高君藥的美白功效。
[關(guān)鍵詞]方劑研究；胰島素抵抗；高膽固醇血癥；蛋白酪氨酸磷酸酶1B；α-葡萄糖苷酶
代謝綜合征是以胰島素抵抗、2型糖尿病/葡萄糖耐量低減、血脂紊亂、肥胖和高血壓等為主要特征的一組癥候群，屬中醫(yī)消渴癥而并發(fā)眩暈、胸痹、肥胖、痹痛等證候，其基本病機(jī)為“正虛邪實(shí)”。“正虛”主要是氣虛精虧，“邪實(shí)”主要是熱、瘀、痰，其次是氣滯、濕濁作祟。該疾病的發(fā)展進(jìn)程首先是胰島素抵抗和肥胖，繼而出現(xiàn)脂代謝異常、2型糖尿病及其并發(fā)癥。胰島素抵抗在整個(gè)病程的發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，是代謝綜合征中各種臨床癥狀共同的病理生理基礎(chǔ)。中醫(yī)方劑功效是方內(nèi)藥物共同作用于機(jī)體產(chǎn)生的綜合效應(yīng)。運(yùn)用辯證的思維針對病機(jī)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進(jìn)行合理組方，整體調(diào)節(jié)，既有利于疾病治療，又可使方劑作用于機(jī)體發(fā)揮最佳的調(diào)節(jié)作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多靶點(diǎn)作用的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相吻合。
中藥紅景天富含多種微量元素和氨基酸，具有抗胰島素抵抗、抗衰老、抗有害刺激、抗腫瘤及保護(hù)心血管等作用；蛹蟲草具有和冬蟲夏草相似的活性成分和藥理作用，其主要成分之一蟲草素具有一定降低血脂的作用；大黃酸屬單蒽核類1，8-二羥基蒽醌衍生物，它能抑制脂肪細(xì)胞的分化和脂肪細(xì)胞合成，并對糖尿病腎病具有保護(hù)作用，具有一定的改善葡萄糖耐量、增強(qiáng)胰島素敏感性和保護(hù)胰島功能的作用。本文遵循中醫(yī)治療消渴癥的補(bǔ)氣、益精、清熱、活血、化痰等基本原則，運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究技術(shù)，結(jié)合中醫(yī)辨證論治的理論和中藥多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢，分別以胰島素、瘦素信號(hào)傳導(dǎo)通路共同的負(fù)調(diào)節(jié)因子蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）和延緩糖吸收的α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）作為研究靶點(diǎn)，在運(yùn)用中藥有效部位抑制分子靶點(diǎn)和調(diào)節(jié)高膽固醇血癥的基礎(chǔ)上，探索了治療代謝綜合征的中藥新復(fù)方景丹胰敏劑（JD）的藥材選擇和復(fù)方的組成、配比及其有效劑量。
1 材料
紅景天、蛹蟲草、大黃等藥材均購自北京同仁堂，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然產(chǎn)物化學(xué)研究室鑒定、制備提取物。羅格列酮購自北京高盟化工有限公司；總膽固醇測定試劑盒為中生北控生物科技股份有限公司產(chǎn)品；中性胰島素注射液產(chǎn)自美國LILY公司；葡萄糖等其他試劑均為分析純試劑，購自北京北化精細(xì)化學(xué)品有限責(zé)任公司。
雄性4周齡C57BL/6J小鼠購自北京維通利華試驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)SCXK（京）2006-0009，以自制的高脂高糖飼料誘導(dǎo)21周，形成胰島素抵抗合并高膽固醇血癥的肥胖小鼠模型（IRF）。綜合考慮動(dòng)物的胰島素耐量、血TC水平和體重等因素，將模型動(dòng)物隨機(jī)分成模型對照（IRF）組、陽性藥對照（Rosi）組、受試藥（JD）組。同時(shí)設(shè)同批正常小鼠作為正常對照（Con）組。動(dòng)物飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所試驗(yàn)動(dòng)物中心二級(jí)動(dòng)物房，設(shè)施合格證SYXK（京）2009-0001。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由攝食飲水，飼養(yǎng)溫度21～22℃，濕度40%～60%，光照/黑暗時(shí)間為12h/12h。實(shí)驗(yàn)過程符合《北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物道德倫理的相關(guān)規(guī)定。
陽性對照藥物選用胰島素增敏劑羅格列酮（rosiglitazone，Rosi），口服劑量為10mg?kg-1。
2 方法
2.1 葡萄糖耐量試驗(yàn)（glucose tolerance test，GTF）
動(dòng)物禁食2h后，腹腔注射葡萄糖1g?kg-1體重，分別于葡萄糖負(fù)荷后0，30，60，120min經(jīng)尾尖取血，測定血糖水平，并計(jì)算血糖-時(shí)間曲線下面積（area under curve，AUCIPGTT）。
2.2 胰島素耐量試驗(yàn)（insulin tolerance test，ITY）動(dòng)物禁食2h后，皮下注射胰島素0.26U?kg-1體重，分別于胰島素負(fù)荷后0，30，60，120min經(jīng)尾尖取血，測定血糖水平，并計(jì)算血糖-時(shí)間曲線下面積AUCITT。
2.3 生化指標(biāo)的測定 采用葡萄糖氧化酶法測定血糖水平。按總膽固醇測定試劑盒說明書測定血清TC水平。
利用BL21 Escherichia coli大腸桿菌擴(kuò)增基因重組人PTP1B蛋白，并應(yīng)用GST親和色譜柱純化PTP1B蛋白。以硝基磷酸鹽為底物，進(jìn)行PTPlB的酶學(xué)反應(yīng)，觀察藥物對PTP1B蛋白活性的影響。
化學(xué)物質(zhì)p-nitrophenyl-alpha-D-glucopyranoside（PNPG）經(jīng)α-葡萄糖苷酶催化生成葡萄糖和p-nitro-pheny，后者可在400nm處有最大吸收峰。根據(jù)此原理，以PNPG為底物，檢測樣品對α-葡萄糖苷酶活性的影響。
采用GDH（甘油酸脫氫酶）法測定GFAT酶活性。
2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以x±s表示。正交試驗(yàn)采用SAS軟件ANOVA Procedure方法進(jìn)行方差分析。組間比較應(yīng)用SPSS 13.0軟件，采用One-way ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。P
3 結(jié)果
3.1 藥材及其提取部位的選擇 以對PTPlB酶的抑制活性為標(biāo)準(zhǔn)選擇不同產(chǎn)地及種類的紅景天。結(jié)果顯示，產(chǎn)于的大花紅景天為最佳藥材（表1）。
以的大花紅景天為原材料，經(jīng)不同制備工藝得到17個(gè)樣品。分別考察其抑制PTPlB活性和α-葡萄糖苷酶活性。結(jié)果顯示，樣品H13對2個(gè)靶點(diǎn)的相對作用較強(qiáng)，被選為方劑組分（表2）。
應(yīng)用高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖合并高膽固醇血癥的IRF小鼠模型，將不同來源、不同制備工藝得到的蛹蟲草提取部位，按折合生藥量1g?kg-1的劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥11d，觀察其調(diào)節(jié)血TC水平的作用。結(jié)果顯示，樣品Y6，Y8，Y10，Y12藥效相似，分別使IRF模型小鼠血TC水平降低53.2%，57.1%，58.1%，55.6%。綜合考慮各樣品的提取率和提取工藝，選擇樣品Y12為方劑組分（圖1）。
大黃酸具有明顯抑制谷氨酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）活性的作用，其IC50為2.56×10-6mol?L-1，故選用富含大黃酸的樣品D作為方劑的組分（圖2）。
3.2 方劑組成分的協(xié)同作用 將樣品H13，Y12，D分別進(jìn)行組合，觀察方劑中各組分在改善胰島素抵抗和高膽固醇血癥方面的協(xié)同作用（表3）。結(jié)果顯示，連續(xù)給藥10d后，各成分的組和改善ITT作用強(qiáng)度的順序?yàn)镴D16>Y12>JD14>JD15>H13（圖3A，B）；連續(xù)給藥16d后，各成分的組和改善IGT作用強(qiáng)度的順序?yàn)镴D16>JD14>Y12>JD15>H13（圖3C，D）。連續(xù)給藥16d后，各成分的組和改善高TC血癥作用強(qiáng)度的順序?yàn)镴D16>JD14>Y12>JD15>H13（圖3E）。結(jié)果顯示，組分H13，Y12，D在改善IRF模型小鼠胰島素耐量、葡萄糖耐量和高膽固醇血癥方面，具有較好的協(xié)同作用。
3.3 方劑中各組分之最佳配比的研究 在確定JD組分的基礎(chǔ)上，為了選擇方劑中各組分的最佳配比，設(shè)計(jì)了考慮交互作用的3因素2水平的L8（27）正交試驗(yàn)，并按正交設(shè)計(jì)方案分別測定了8種不同組分配比的樣品對PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制作用的IC50（表4）。采用SAS軟件ANOVA Procedure方法進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，針對靶點(diǎn)PTP1B，因素h和d，d和y的交互作用對該靶點(diǎn)的活性無明顯作用（表5）。去掉因素h×d和因素d×y再進(jìn)行方差分析的結(jié)果顯示，針對靶點(diǎn)FFP1B，因素h顯示明顯的相關(guān)性.計(jì)算各因素各水平的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，可見針對靶點(diǎn)PTPlB的方劑最佳組合為h，y，d，（表6）。
針對靶點(diǎn)α-葡萄糖苷酶，因素h和d，d和y的交互作用對該靶點(diǎn)的活性無明顯作用（表5）。因素h和因素d均顯示明顯的相關(guān)性，其影響程度為因素h>因素d。針對靶點(diǎn)α-葡萄糖苷酶的方劑最佳組合為h2y2d1。
考慮到因素d對靶點(diǎn)α-萄糖苷酶具有明顯相關(guān)性，而對靶點(diǎn)PTPlB則無明顯作用，故選擇h2y2d1作為方劑中各組分的最佳配比，即H13：Y12：D=20：1：1，與方劑JD16的配比一致。
3.4 方劑JD16改善小鼠代謝綜合征有效劑量的研究 將IRF模型小鼠隨機(jī)分成6組：模型對照IRF組、陽性藥Rosi組和方劑JD16-100，JD16-200，JDl6-400，JDl6-600組，分別灌胃給予水、羅格列酮10mg?kg-1和方劑JD16100，200，400，600mg?kg-1。同時(shí)設(shè)同批正常小鼠為正常對照Con組。連續(xù)給藥7d，進(jìn)行腹腔注射葡萄糖耐量試驗(yàn)，并計(jì)算血糖-時(shí)間曲線下面積AUCIPGTT；連續(xù)給藥10d，測定血TC水平。結(jié)果顯示，與IRF組比較，JD16-100，JD16-200，JD16-400，JD16-600組AUCIPGTT分別降低了顯示，JD16改善IRF小鼠代謝綜合征作用的最低有效劑量為100mg?kg-1，最佳有效劑量為200mg?kg-1。
4 討論
中醫(yī)理論的“墻體調(diào)節(jié)”是方劑作用的主要方式，以“君、臣、佐使”配伍原則，使方劑中各組分聯(lián)結(jié)成一個(gè)新的有機(jī)整體，對機(jī)體共同發(fā)揮最大的調(diào)節(jié)作用，正如徐靈胎所謂“藥有個(gè)性之特長，方有合群之妙用”，從而達(dá)到“方之既成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性”。胰島素抵抗是2型糖尿病等代謝綜合征的共同的病理生理基礎(chǔ)，分子靶點(diǎn)PTP1B是胰島素增敏劑潛在的作用靶點(diǎn)之一。α-葡萄糖苷酶是經(jīng)典的抗糖尿病藥物作用靶點(diǎn)。體內(nèi)能量代謝感受器GFAT是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因子。本研究是以具有胰島素抵抗、高膽固醇血癥、糖耐量低減、肥胖等代謝綜合征病理特征的IRF小鼠模型為研究對象，以分子靶點(diǎn)PTP1B和α-葡萄糖苷酶為切入點(diǎn)，以中藥藥性理論為基礎(chǔ)，遵循方劑配伍理論，針對病機(jī)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，展開景丹胰敏劑的方劑學(xué)研究。
景丹胰敏劑的主要成分紅景天補(bǔ)氣清肺，化淤養(yǎng)心，且具有很好的PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制作用，可明顯增加IRF小鼠的胰島素敏感性、改善其糖耐量低減和高膽固醇血癥，為君藥；蛹蟲草味甘性溫，補(bǔ)肺氣，益腎精，化痰濁，強(qiáng)腰膝，與紅景天配伍，增強(qiáng)補(bǔ)益肺腎之功，降低血總膽固醇的功效，為臣藥；大黃瀉熱解毒，逐瘀通經(jīng)，具有較強(qiáng)的抑制GFAT酶活性，與君臣藥物相配，改善糖代謝、減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)揮其祛逐邪毒淤滯之功為佐使藥，三藥配伍共湊補(bǔ)氣、益精、清熱、活血、化瘀之功效。
本實(shí)驗(yàn)分別以對分子靶點(diǎn)PTP1B和α-葡萄糖苷酶的抑制作用、對小鼠高膽固醇血癥改善作用和對分子靶點(diǎn)GFAT的抑制活性為觀察手段，選擇了紅景天、蛹蟲草和大黃的藥材種類、產(chǎn)地和提取部位，確定的組成成分為紅景天H13、蛹蟲草Y12和大黃D；并以改善IRF小鼠胰島素抵抗和高膽固醇血癥的協(xié)同作用確定中藥新配方為景丹胰敏劑JD16。
正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，這些有代表性的點(diǎn)具備了“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)，是研究多因素多水平的分式析因設(shè)計(jì)的主要方法。本研究設(shè)計(jì)了考慮交互作用的L8（27）正交試驗(yàn)，分別以抑制分子靶點(diǎn)PTP1B，α-葡萄糖苷酶的IC50為實(shí)驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析確定方劑JD16中各組分的最佳配比為紅景天-蛹蟲草-大黃20：1：1。根據(jù)整體動(dòng)物的劑量效應(yīng)關(guān)系實(shí)驗(yàn)，確定方劑在控制血糖、治療高膽固醇血癥、改善胰島素抵抗等主要藥理作用的有效劑量為200mg?kg-1。
